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1、椎管内应用阿片类药物研究进展上海市第一人民医院麻醉科200080黄佳佳 汪正平 自27年前 Wang JK等人提出蛛网膜下腔应用吗啡可以提供良好镇痛以来，椎管内应用阿片类药物已成为临床上较为常用的镇痛方法。但是阿片类药物因为脂溶性的不同而具有不同的分布特性，从而导致其在作用机制，头向移动等方面的显著差异。1 阿片类药物椎管内给药后的分布阿片类药物椎管内给药后分布非常复杂。微透析技术（microdialysis）在动物模型上的应用使得精确测量硬膜外腔，蛛网膜下腔，脊髓及脊髓周围组织内阿片类药物浓度成为可能。从而可以观察到阿片类药物通过椎管内给药后的分布情况。Ummenhofer 1等人在猪模型上
2、应用该技术提出阿片类椎管内给药的多效应室药代动力学模型。阿片类药物在椎管内可以有以下几种分布途径：(1) 进入脊髓 (2) 在脊髓及硬膜外腔分别通过脊髓动脉和硬膜外静脉丛吸收进入循环（3）随着脑脊液头向扩散（4）结合于硬膜外脂肪。Ummenhofer 1和Bernards 2两组研究人员分别通过蛛网膜下腔和硬膜外腔给药的研究提示，药物的脂溶性决定了其分布情况。脂溶性高的药物（芬太尼和舒芬太尼），可以很快从脑脊液中分离出来，结合于硬膜外脂肪及脊髓并吸收入血液循环，从而使其具有很快的起效时间，限量的头向移动，较窄的镇痛节段及相对较短的作用时间。相反，水溶性的吗啡大量存在于脑脊液中，因此其起效速度慢
3、，作用时间长，并具有广泛的头向移动和较宽的镇痛节段。虽然脂溶性的药物可以很快结合于脊髓，具有较高的脊髓分布容积(Vcord)，但是，其在脊髓中的生物活性却比亲水性药物要低 1。这是因为阿片类药物在脊髓中的分布包括两部分，一部分在脊髓白质组织中非特异性结合，无生物学活性。另一部分在脊髓细胞外液中自由弥散，进入脊髓后角中具有生物学活性。亲脂性药物主要分布于脊髓白质中，而亲水性药物的分布以后者为主。亲脂性药物椎管内给药后的低生物活性在临床用量上就很明显。舒芬太尼和吗啡的镇痛效价是1000：1，蛛网膜下腔给药时，舒芬太尼的常用剂量为10ug，那么吗啡的等效剂量应为10mg，但是，事实上，常用的蛛网膜下
4、腔给药剂量仅需100ug 3。对u受体的亲和力也是影响镇痛持续时间的重要因素 4。比如，舒芬太尼的脂溶性要比芬太尼高，但是其作用时间比芬太尼长，这是由于舒芬太尼对u受体的亲和力比芬太尼强所致。2 亲脂性阿片类药物（芬太尼和舒芬太尼）近两年对亲脂性药物的研究主要集中在以下两个方面：首先是对其椎管内给药后作用机制的探讨上，其次是其不可忽视的头向移动。21作用机制 椎管内给予阿片类药物可以通过两种机制起到镇痛作用：一，作用于脊髓的阿片受体；二，通过脑脊液和血液循环作用于脑干及全身的外周阿片受体。如果药物主要以第一种方式起作用，则可以避免全身给药引起的副作用，如呼吸抑制，镇静等，这也正是阿片类药物椎管
5、内给药的优点所在。然而，正如动物实验研究结果所示 12，作为高脂溶性的药物，舒芬太尼和芬太尼椎管内给药后，大部分进入硬膜外脂肪及血液循环中，仅有少量进入脊髓产生生物活性，因此对其是否可以优先通过脊髓阿片受体而起作用产生了争议。2.1.1 单独给药Menigaux C 5等人发现，在达到相同镇痛效果的同时，硬膜外所用舒芬太尼的总量比静脉多50。这一发现提示舒芬太尼在硬膜外多次单剂量给药的方式下主要是通过血液循环吸收而起作用。用量的增多可能与高脂溶性的舒芬太尼不断聚积于硬膜外脂肪有关。因此，很多作者不支持舒芬太尼单独应用于椎管内 6。芬太尼是硬膜外麻醉及镇痛应用最多的阿片类药物之一，但是其作用机制
6、同时也是最有争议的，有人认为，硬膜外芬太尼很可能同时作用于脊髓和脊髓上受体而产生镇痛作用 7。Cohen等 8设计了一个随机双盲实验以比较静脉及硬膜外途径芬太尼单剂量PCA的镇痛效果。产妇随机分为硬膜外布比卡因及盐水组（以12ml/h持续输注），每组又分为硬膜外及静脉芬太尼PCA。结果显示给予静脉PCA的两组与其相对应的硬膜外PCA组相比较，需要更大的芬太尼用量及血浆芬太尼浓度，同时具有更多的副作用（包括镇静，恶心，呕吐）。提示芬太尼在PCA给药的情况下以脊髓作用优先。Eichenberger 9的研究支持这一结论。然而，也有作者认为芬太尼椎管内给药比静脉给药没有任何优势 10。Ginosar
7、等 11的研究探讨了产生这些争议的原因。他们将10名非怀孕志愿者随机分配至一个交叉实验设计方案中，同时利用温度及电刺激模型，不断监测志愿者腰部及头部皮肤的最大镇痛耐受程度。结果发现，在持续给药时，芬太尼的血浆浓度与其镇痛效果间存在线性相关，而单剂量给药时，这种相关性不明显，且下肢比头部对疼痛的耐受力强。同时对以往文章进行总结后提出，芬太尼在硬膜外腔的作用机制与其给药方式有关。持续输注时，主要通过进入循环作用于全身阿片受体而起作用，而以单剂量给药时，则主要作用于脊髓受体。导致这种差异的原因在于单剂量给药所形成的浓度梯度比持续输注大，药物更易穿透脑膜进入蛛网膜下腔，从而有足够的剂量作用于脊髓受体。
8、2.1.2 与局麻药联合给药动物实验及临床研究均提示椎管内阿片类药物与局麻药联合应用具有协同作用，该作用在产科尤其分娩镇痛方面已经发挥了非常重要的作用。椎管内阿片类药物可以减少分娩过程中局麻药的浓度及用量，从而提高病人的安全性及预后 13。因此有作者提出 1415，这一协同作用可能影响阿片类药物的作用机制。Ginosar等人 14将48位以0.125布比卡因持续输注行硬膜外无痛分娩的产妇随机分配至硬膜外及静脉芬太尼两组，给予相同的输注速度（30ug/h），结果发现，硬膜外持续输注芬太尼的镇痛效价是静脉输注的三倍。提示在与局麻药联合应用的情况下，硬膜外芬太尼持续输注时以脊髓受体为主要作用机制，而
9、非先前研究中显示的全身作用 11。其他关于产科镇痛的研究也均支持 1617这种协同作用。有作者 18提出，孕妇对脂溶性阿片类药物特别敏感，可能会引起结果误差。因此选择了腹部手术全麻后行镇痛的病人，最后结论是，在术后硬膜外持续输注布比卡因基础上加舒芬太尼PCA时，两者存在协同作用，且舒芬太尼优先通过脊髓受体起作用。2.2 头向移动动物实验显示 12亲脂性药物头向移动的速度很慢。在腰段（L2-L3）蛛网膜下腔持续输注舒芬太尼和吗啡，使得其在腰段测到相同浓度时，芬太尼/舒芬太尼的输注浓度仅为吗啡的1/10，而在胸段（T7）测到相同浓度时，则舒芬太尼的输注速度应为吗啡的100倍。提示亲脂性药物的头向移
10、动非常有限，甚至不超过低胸段 19。但是，动物实验的研究结果和临床研究结果不一致。有临床研究显示 2021，所有阿片类药物椎管内给药后均可快速在脑脊液中重分布。在腰部蛛网膜下腔注药后30min，所有的药物均可以在脑室中测到，包括脂溶性最高的舒芬太尼。另外有研究显示 22，芬太尼和吗啡蛛网膜下腔给药后，两者脑脊液浓度的曲线大致相同，达到最大浓度（Cmax）和达到最大浓度的时间（Tmax）均无显著性差异。即芬太尼和吗啡头向移动的速度一样，而随着时间的推移，脑脊液中吗啡与芬太尼的浓度比呈线性增加。因此，两者在作用持续时间及呼吸抑制上的差异在于芬太尼在CSF中清除速度比吗啡快，而非头向移动速度慢。3
11、亲水性阿片类药物（吗啡）吗啡由于具有很高的脊髓生物活性而作为FDA认可的椎管内治疗急性疼痛的药物，其镇痛机制主要通过脊髓受体而起作用基本上已得到公认 4。吗啡头向移动作用于上脊髓段阿片受体是引起延迟性呼吸抑制，瘙痒，镇静等副作用的主要原因。其延迟性呼吸抑制作用大约在6小时达到高峰，并可持续1824小时 23。近几年来，对于吗啡椎管内给药的研究重点重要集中在以下两方面：3.1 最适镇痛剂量首先必须明确椎管内吗啡的最适剂量是随着手术种类的不同而变化 23。创伤性小的手术，如经尿道前列腺电切术和剖宫产手术需要量比较小（50ug-100ug） 24，而创伤性较大的手术，如全髋置换术 25，则需要量相对
12、较大（200ug-300ug），而创伤更大的手术，如开胸手术，腹主动脉瘤修补 26，需要量则更大（500ug-600ug）。其次，吗啡的应用具有一个“封顶效应” 23，27，随着用量的增加，其镇痛强度和副作用均增加，但是当用量超过300ug时，其增加的镇痛强度已不足以抵消其副作用。且有研究显示，尽管吗啡可以提供有效的镇痛，但是，高危病人围术期应用吗啡并不能改善其预后 26。3.2 缓释型硫酸吗啡DepoDur的应用缓释型硫酸吗啡DepoDur是一种最新被FDA 批准用于术后硬膜外镇痛的药物，该药在术前硬膜外单次注射后，可以提供长达48h的镇痛 28。在一项对194名实行全髋置换术的患者随机双盲
13、研究中，在全麻诱导前分别给予15，20，25mgDepoDur或者安慰剂单次硬膜外注射，术后静脉芬太尼PCA。结果显示，与安慰剂比较，DepoDur能明显减少术后48h内芬太尼用量，且显著延长术后患者首次要求应用芬太尼的时间 29。另外一项对下腹部术后镇痛效果的研究 30显示，DepoDur能够提供比普通吗啡更好的术后镇痛，且芬太尼的用量显著减少。但是，只有13的病人术后不需要芬太尼即可完全缓解疼痛，这说明绝大部分病人需要额外镇痛药物辅助。DepoDur和其他硬膜外阿片类药物副作用相似，主要包括恶心呕吐，发热，低血压，瘙痒，尿潴留等，这些副作用都是轻中度，完全可以接受的。总之，DepoDur的应用对于一些需要预防性抗凝治疗，而不能长期留置硬膜外导管的病人是很有优势的。3 结论阿片类药物椎管内应用后由于其脂溶性的不同而具有不同的生物活性和药代动力学特性。亲脂性药物椎管内作用机制与其给药方式及是否与局麻药联合应用有关，且也有不可忽略的头向移动。亲水性吗啡最适镇痛剂量与手术种类有关，缓释型硫酸吗啡DepoDur的应用为硬膜外镇痛提供了一种新型的方式。
