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1、优生遗传与产前诊断 广东省人民医院李 萍 优生遗传概念优生遗传的常规检测介入性产前诊断地中海贫血的检查与诊断染色体病概念遗传病：因遗传因素而引起的疾病。遗传因素可以是生殖细胞(精子或卵子）或受精卵内遗传物质（染色体或DNA）的结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质的结构和功能的改变。概念遗传病具有以下特点：1、垂直传递。2、遗传物质的突变。3、同卵双生比异卵双生同时患同一种遗传病的几率大得多，因为有相同的遗传物质基础。4、随亲缘关系近,发病率逐渐升高.概念先天性疾病：婴儿出生时即显示症状（如唐氏综合征）又称为出生缺陷 。但先天性疾病不一定是遗传病。（如风疹致畸、反应停致畸）家族性疾病：在亲
2、代和子代中均有患者，或在正常父母所生同胞中出现一个以上的患者。但家族性疾病也并不一定是遗传病。（如结核、维生素A缺乏所致的夜盲、克汀病）大多数遗传病为先天性疾病。遗传病往往表现为家族性疾病。概念遗传性疾病分类：1、染色体病2、基因病（单基因病与多基因病）3、线粒体基因病4、体细胞遗传病概念优生遗传咨询：由临床医生和遗传学工作者解答遗传病患者及其家属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计患者原子女再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。特征：互动双相、自主决策、心理咨询优生遗传的常规检测1、血红蛋白病及地中海贫血的检测：MCV、地贫血红蛋白电泳、地贫基
3、因分析（父母双方孕前、孕后）2、唐氏综合征、18三体和神经管缺陷产前筛查（PA-PPA、AFP 、-HCG、uE3）（孕时母体血）优生遗传的常规检测3、G6PD检测（父母双方孕前、孕后）4、胎儿B超筛查5、体检（肝炎标志物、凝血功能、致畸五项、精液等）6、必要时做染色体检查及产前诊断产前诊断概念产前诊断:指胎儿在出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天畸型的一种手段。产前诊断概念介入性产前诊断：经母体介入获取胎儿血液、胚外体腔液、羊水、胎盘、胎儿组织（肝、皮肤等），完成对胎儿分娩前的染色体、基因、生化等遗传或先天性疾病的诊断。产前诊断的对象1、35岁以上孕妇。2、产前筛查后的高危人群。
4、3、生育过染色体病患儿的孕妇。4、夫妇一方为染色体异常携带者。5、孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带。6、产前检查怀疑胎儿患染色体病的孕妇。产前诊断的对象7、有不明原因的反复流产或死胎、死产等情况者。8、生育过不明原因智力低下或多发畸型的孕妇。9、有明确遗传病家族史者。10、夫妇双方为地中海贫血基因携带者。介入 性产前诊断的禁忌症1、有出血倾向的孕妇。2、有流产或早产征兆。3、可疑宫腔感染。4、有严重并发症的孕妇。产前诊断伦理服务原则核心：尊重即尊重个人自主权、知情同意权、隐私权及保密权等。产前诊断的方法1、羊膜腔穿刺（amniocentesis）（18-23周)2、脐带血穿刺（periumb
5、ilical cord blood sampling,PLUS)(23周后)3、绒毛穿刺（chorion villus sampling,CVS)(9-11周)4、植入前诊断(preimplanton genetic diagnosis,PGD)产前诊断的方法5、胎儿组织取样(皮肤、肝脏）6、胎儿镜（fetoscope)7、胚胎镜(embryoscope)8、胎儿超声波图象(fetal ultrasound imaging)9、母体外周血富集胎儿细胞、DNA检测地中海贫血的检查及诊断 地中海贫血是我国南方（尤其是广东、广西）最常见的遗传病之一，广东省-地贫的发病率7.3%，-地贫约为3.36%
6、，合计约10-11% 。是由于控制蛋白肽链合成的基因发生突变或缺失，而导致某些肽链合成过多，而某些肽链合成减少，引起肽链合成不平衡，出现溶血性贫血。人类血红蛋白在人体的不同发育时期组成 1、在胚胎发育早期，以HbGower1、HbGower2和Hb Portland为主。2、在胎儿期（8周出生），以HbF为主。刚出生婴儿，HbA约30%，HbF约70%。人类血红蛋白在人体的不同发育时期组成 3、婴儿期：HbA逐渐，HbF逐渐，一岁时接近成人水平。4、成人：HbA(22)95%，HbA2(22)2.5-3.5%，HbF(22) 1.5%。地中海贫血的分类-和-地贫两大类-地贫分为静止型，标准型，
7、HbH病，Barts胎儿水肿综合征。-地贫可分为轻型-地贫，中间型-地贫，重型-地贫，遗传性胎儿血红蛋白持续增高症。-地中海贫血 静止型：-/，患者只有一个基因缺失，平时多数无贫血症状，红细胞形态正常，出生时在脐血中可检测到Hb Barts带约1-2%，多数1个月后消失，过了该时期用一般的生化方法无法检测，但可以用基因的方法进行诊断。用目前常用的Hb电泳方法无法检测到。-地中海贫血 标准型：-/-或/- -。临床上又称为轻型。特征是2个基因缺失，可以是一条染色体上缺失两个基因（/- -），或者是两条染色体各缺失1个基因。这类患者临床上没有明显症状或表现为轻微的贫血。-地中海贫血 - -/又称地
8、1，- -/称为地1杂合子，或-地贫东南亚型，中国人的轻型地贫多数为东南亚型。-/ 称为地2，-/称为地2杂合子，-/-称为地2纯合子。-地中海贫血 若一方为-轻型地贫东南亚型，则其子女有50%机率为轻型地贫。若夫妇双方均为-轻型地贫（基因型为- -/），则其子女有25%机率发生-重型地贫（Barts水肿胎），50%为-轻型地贫，仅25%为正常。-地中海贫血中间型：包括一组疾病，如HbH病和HbH复合Barts等，其中以HbH病最常见，它是由于4个基因缺失3个引起，基因型为- -/-，由于链合成缺乏，链过剩，结果聚合成四聚体，4（即HbH），HbH对氧的亲和力很高，是一种不稳定的血红蛋白，容易
9、受氧化变成H包涵体，包涵体常附着在红细胞膜上，使红细胞受损，引起溶血。-地中海贫血中间型：这类病人的临床表现差异很大，有的贫血很严重，出现肝脾肿大，甚至出现骨骼变型。有的可以渡过一生而无明显症状，只表现为轻度的贫血。-地中海贫血重型（胎儿Hb Barts水肿综合征）：由于4个基因缺失，链聚合成4（Hb Barts），Hb Bart s对氧的聚合力很强，因而释放到组织的氧较少，造成胎儿缺氧。往往在妊娠7个月后容易引起胎儿宫内死亡或出生时胎儿很快死亡。胎儿往往肝脾肿大、腹水、四肢短小，大胎盘。血红蛋白电泳几乎全部是Hb Barts带。地中海贫血分型：我国目前发现有18种类型，最常见的有8种，占90
10、%以上，它们依次顺序为：41-42，17，654，-28，71-72，-29，43，E。根据临床症状的轻重，分为4种类型。地中海贫血轻型：是地中海贫血基因与正常基因的杂合子状态。由于能合成一定量的链，故临床上表现无症状或轻度贫血。Hb A2及Hb F均可轻度增高或只有Hb A2增高（3.5-8%），病情经过良好，能存活至老年。诊断依据是Hb A2含量增高和家系调查。地中海贫血PCR+RDB显示基因某个位点突变。该型必须排除是否复合-轻型地贫。地中海贫血中间型：患者临床症状和实验室诊断介于轻型和重型之间，多数病人于4-6岁时出现贫血（常为中度贫血），肝脾轻度或中度肿大，骨骼改变较轻。诊断依据是H
11、b F含量明显增高。地中海贫血重型：由于患者的链不能合成或合成量很少，故Hb A2及Hb F明显增高，Hb F高达50-95%，由于链相对过多，结果游离的链在红细胞内膜沉淀，形成亨氏小体（Heinz body），改变细胞膜通透性，引起溶血，患儿出生时正常，多在婴儿期3-6月发病，为慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸，肝脾肿大，骨骼受损，形成特殊的地贫面容。诊断依据是典型临床特点，Hb F含量增高，骨骼X线改变。地中海贫血注意：中间型及重型地中海贫血PCR+RDB显示均为基因某个位点纯合突变或两个位点双重杂合突变。地中海贫血遗传性胎儿血红蛋白持续症（HPFH）：本病特点是Hb F在成年人仍然持续较高
12、，但无其它明显的血液学异常或临床症状。地中海贫血注意：不管是地贫的任何类型，一旦怀疑有地贫，应做地贫PCR+RDB基因分析，明确突变点类型，以便对胎儿进行产前诊断。地中海贫血的遗传咨询和产前诊断地中海贫血的遗传规律符合常染色体不完全显性遗传。下列情况时应告知患者需要进行产前诊断。1、夫妇双方均为地1杂合子；2、夫妇双方均为轻型地贫携带者；3、夫妇一方为地1杂合子，一方为地贫复合地贫。地中海贫血的遗传咨询和产前诊断如果产前诊断的结果是 Hb H病，应向病人交代胎儿可能出现的情况，由病人自己决定胎儿的取舍；如果是地贫某个位点纯合子或两个位点双重杂合子，则不管胎儿是中间型地贫或重型地贫，都要劝其终止
13、妊娠。染色体病染色体病（染色体综合征）：由于先天染色体发生数目或结构上的改变。染色体病的特征：智力低下、发育迟缓、多发畸型常见的染色体病21三体综合征18三体综合征13三体综合征猫叫综合征Turner综合征X三体及多X综合征Klinefelter（克氏）综合征47，XYY综合征脆性X综合征Down综合征Down综合征(21三体综合征、先天愚型)1866年英国医生Langdon Down 首先对此病进行描述而命名。新生儿中发病率为12，我国目前约有60万以上的患儿，全国每年出生的患儿可高达27000左右。是导致先天智力低下的最常见的原因。Down综合征Down综合征20岁的孕妇有1/1528的机
14、会生出先天愚形儿30岁的孕妇有1/909的机会35岁的孕妇则增至1/350的机会。18三体综合征(Edwards syndrome)临床特征：新生儿发病率为1/35001/8000，男女比为1：4,FGR，单脐动脉，95%流产，95%有先天性心脏病，手呈特殊握拳姿势(第2和第5指压在第3和第4指之上),“摇椅样畸形足”，90%1岁内死亡。13三体综合征（Patau综合征）临床特征：发病率为1/25000，女多于男，中枢神经系统严重发育缺陷，无嗅脑，前脑皮质缺如，低体重，严重智力低下，80%先天心，1/3多囊肾，多指，特殊握拳姿势，摇椅样畸形足。猫叫综合征（5P-综合征）核型：46,XX（XY）,5P15.1，即5号染色体短臂部分缺失病。特征：FGR、小头、脸不对称、通贯掌、50%先天性心脏病、重度智力障碍、哭声似猫叫。Turner综合征核型主要为45，X特征：多数患者的X染色质阴性，发病率为1/5000,99%流产，表型女性，新生儿期脚背淋巴样肿，指骨短小畸形，身材发育缓慢，50%出现颈蹼，第二性征发育差。可以激素替代治疗。X三体及多X综合征具有含三个X染色体以上。特征：临床特征随X增多而有加重倾向。身材矮胖，发育迟缓，部分患者的月经异常，卵巢功能破坏，个别有生殖能力。含X越多，病人智
