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1、fda 新员工培训篇一：如何避免 FDA 的警告信如何避免 FDA 的警告信美国，作为全世界最大的医药市场之一，对来自全球的制药厂商都有着极大的吸引力。对于中国企业，通过 FDA 认证，也同样是他们的希望。 然而，FDA的法规极为严格，对于产品的生产、制造、包装、测试和存储都有着详尽的要求。如何通过 FDA 的审查，避免收到警告信是困扰很多国内厂商的问题。 为此，本刊特邀安捷伦科技公司国际法规适应性认证专家 Ludwig Huber 博士撰写了本文，以飨读者。Ludwig Huber 博士安捷伦科技公司FDA （美国食品及药物管理局）的任务是在联邦食物、药品、化妆品法和其它一些法律的基础上保障
2、消费者的健康和安全。为了做到这点， FDA 实行了两个基本的策略：? 通过随机从产品中取样分析等检测手段来监测产品的质量。? 通过对工厂的视察来评价，这包括对产品的生产、制造、包装、测试和储存等相关条件的收集和分析。通过视察， FDA 将证实公司的程序和流程是否符合 FDA 的 GxP 标准，这些标准包括优良实验室规范、优良临床规范和优良生产规范。 如果 FDA 的检查结果表明与标准有偏差，他们会用一种特殊的形式发布检查报告。这种报告中含有数字 483，所以通常被称作 “483表格 ” 或者 “483检查报告 ”。如果与标准的偏差太大，公司稍后可能会收到一封警告信。在最近的几年中，很多公司因为
3、没有符合 FDA 的 GxP 标准而收到了 FDA 的检查报告和警告信。在这些公司当中还包括了一些享誉全球的跨国公司。不仅美国的公司收到了 FDA 的警告信，一些欧洲的、亚洲的和澳洲的公司也收到了警告信。收到警告信对于公司来说意味着财政灾难，因为新产品的批准可能被延迟，生产将被停止，输入到美国的药物、活性药物成分、大批材料和医学器材将会被停止进口。有时可能因为某个员工不符合法规要求而被警告。 FDA 将会在 Internet 上公开发表警告信， 使消费者、竞争者和商业合作伙伴对不符合标准的公司有一个很差的印像。遵循下面 5 步提议，得到 483 报告和警告信的风险将会减少到最小。1. 对 FD
4、A 的 GxP 标准和规则了解得非常透彻，理解它的意义和内涵。例如电子记录和电子签名要符合 21 CFR2. 通过研究 483 检查报告和警告信来了解别人犯过的错误。3. 建立一套符合 GxP 标准的体系，从 FDA 的检测过程、检查报告和警告信中学习经验。4. 制备一套如何最好符合 FDA 视察的程序和方案。5. 通过有效的处理手段，把检查报告和警告信的危害降低到最小。这篇文章已经远远超出了教读者学习规则和标准的范围，有很多范围以外的知识，例如长达 120 页的 GLP 和 GMP的初级介绍， 一系列关于 21 CFR Part 11的理解和贯彻实施的报道。第4 部参考书包含了一系列FDA
5、的标准，所以被称为预测规则。想要建立一个高质量的体系也不仅仅局限在这篇文章中，对规则和标准有深刻的理解也是建立质量保证体系的方法之一。这篇文章的重点在第 2、第 4 和第 5 步中，其它步骤在 FDA 视察这本书中有详细的介绍。在写这篇文章前，我们广泛地在互联网上收集资料。这篇文章中很多文献和参考资料都能在网上获取，并在文章的末尾部分给出链接。研究检查报告和警告信 从别人的错误中学习吸取教训 FDA 标准通常会使用很长一段时期。另一方面，他们并不会特别地去听取一些专家的解释, 检查工作依赖于专家和每个检查员的意见。这就是为什么 FDA 能够制定指导文件来使工业界服从其关于鉴定文章的解释，使得检
6、查员们能够统一地确保按照所有美 FDA 的标准。不幸的是，对于工业界来说，指导文件在很多细节方面经常是不够充分详细的，其中包括这样的一般性陈述： “依靠产品质量的风险来执行 ”或者 “确认度依赖于系统的复杂性 ”等。随着时间的变化，这类陈述又会引起很多解释上的变化。我们可以通过 FDA 的检查报告和警告信来判断 FDA 及其检察员们目前真实的想法。在检查期间，当检查员发现违反标准的事件，他（她）就会写一份检查报告，采用特殊的 483 格式。483 格式的优点是检查后各公司可以立刻直接得到所出现的问题，并马上着手进行恰当的改进。不过存在的问题是这些报告虽然直接反映了检察员们的意见，但是并不代表
7、FDA 管理阶层的最终讨论结果。 并且，也有可能一些特定的引用标准并没有核准，因为他们可能并不符合 FDA 目前真实的想法。另一方面，他们也会进行一些逻辑推断，例如某些公司被扣交生产许可证，因为他们对商业伙伴和竞争对手同时提供产品，而这会对公司的声誉造成负面的影响。标准的 483 格式的样本可以从参考文献 6 中下载。基于发生违反标准和可能对于公众健康造成负面影响的严重程度， FDA 可能会给该公司发出警告信。警告信的一个样本可以从参考文献 7 中下载。警告信通常会参考 483 格式的检查报告并且有时会参考该公司的回应情况。警告信说明 FDA 认为有严重的需要调整的违背标准的事件存在。 公司应
8、该要在 15 天内作出反应。如果公司没有反应或者反应不够充分， FDA 会采取进一步的措施，这可能会造成新的产品生产许可证的延期耽搁，进口警告或者拒绝，产品召回，查封或者双方协调商议，公司可能会失去很多原有的政府合同等。通常，紧随着的检查会间隔一定时间安排，使得公司有时间改正错误。但是，任何收到警告信的公司都在 FDA 的雷达防线上， 并且会进入 FDA 的“公司适应性历史 ”档案存档。有时候，对这些公司会有这样的设想：公司在一方面存在严重的质量问题，那么在别的方面可能还有问题。相比较而言，警告信更具有代表性，因为它们是经过更高层核准的。在一定程度上，它们几乎可以看作 FDA 当前详细而精确的
9、关于标准解释上的想法。警告信可以从 FDA 的官方网站下载。 网站列出了 100 多封关于 GxP 标准和确认的警告信的摘录。在这一章概述了绝大多数引用的背离标准行为，都十分重要。它们是：没有手续或者手续不充分，或者手续没有被批准；没有管理审计；对于质量控制单位的责任没有明确定义或者质量控制单位没有依照正常手续；没有内在的审计；没有职员培训或者培训不够充分；制造工艺流程没有经过验证；实验室控制管理不够充分；没有设备维护和清洁或者这方面不够充分；环境保护监控不够充分；验证和分析方法不够充分；没有稳定性测试或者测试不够充分；确认和计算机系统不够完备；原始数据没有保存；没有安全保障程序或者程序不够充
10、分；没有程序来应付突发情况或者手续没有被通过；没有纠正和预防性的行动的程序来避免类似问题再次发生；接待 FDA 检查的最佳部署有良好的质量体系和对标准的遵守并不意味着该公司不会被 FDA 找麻烦。另一点也很重要，你的员工应该知道 FDA 检察员们认为什么是重要的，然后让他们很轻松地准备 FDA 检查员需要的资料。在 FDA 的审查中没有任何麻烦的先决条件是很好地准备好你的员工和档案。我们会给你一些建议来准备你的公司对付 FDA 的检查，并且如何让你的公司在检查期间处于最佳状态。准备你的公司来接待 FDA 的检查 FDA 的检查对于你的部门、公司和员工来说十分重要。过错和失误将会造成严重的后果，
11、所以你的部门必须很好地准备。对付 FDA 检查的推荐步骤如下：1.学习检查的过程和步骤； 2.发展和实现内部的审计程序；3.开发对付 FDA 检查的标准操作程序； 3.确认 FDA 检查组名单； 4.确定检查将来时被关注的人物； 4.准备公司内专门的小组来接待 FDA 检查。内部审计内部审计是任何质量体系中的关键要素。它们的目的是评估各个行为和存在的文档是否能够满足内部和（或者）标准或者顾客需求。内部审计是准备外部检查的理想工具。内部审计应该很好地计划并且遵从一定的结构。并不是一项进行检查的时候所有项目的各个体系都同时进行审计，这是不可能做到的。好一点的建议是建立一个时间表，让不同体系在不同时
12、间进行审计，在一定周期内所有项目的所有体系都被检查过一遍。审计的优先权应该基于风险评估：风险越高的体系应该越早被审计。内部审计分为三个阶段： 准备阶段；操作阶段；总结、报告和继续采取措施强化效果阶段。下面依次是对于一个实验室控制系统的审计各个步骤的一些建议。准备阶段包括：建立各个审计组和首席审计员；回顾讨论预先审计的结果；列出需要评估的领域； 接触联系实验室；准备一个议程；和该部门讨论议程，达成一致意见。操作阶段步骤有： 1.检查选定的文件，比如特殊情况的处理程序，操作人员的培训步骤等。 2.会见管理人员并询问管理部门的组织结构和职责， QA/QC 以及其它作用。 3.询问在高、中、低风险系统
13、中对实验室进行分类的风险管理规程，索取一张高、低风险体系的清单并讨论其合理性。 4.巡视设备，观察工作人员并询问操作员。 5.选择一个对产品质量有较大影响的分析体系。 6.了解这一体系的详细情况，计划的应用和规范。 7.如果这一体系与其它体系有关联，要求给出结构图表。8.核实设备的硬件和软件是否已被合法验证。9.询问是否已在高负荷下做过测试。 10.检查体系的安全性，尝试访问体系。 11.检查测试步骤并查看一定时间段的测试结果。12.由测试结果反推分析方法、数据评价、操作员、原始数据，重新核查原始数据。 13.检查数据的完整性。尤其查看操作人员能否在计算机上相应地熟练操作电子记录，并进而查看系
14、统是否用电子监控的方式记录下来。14.询问当时使用的应用软件及其版本。 15.询问当前使用的软件版本与旧版本的差异，并询问操作员如何确认新版本达到预期的效果。 16.确认操作员是否已接受并掌握了规定的培训。 17.发现任何不符合 FDA 规定或者公司标准的事例，立刻提出意见。总结、汇报、和后续工作这些工作包括：1.召集所有的审计员和实验室管理人员开总结会议。 2.由主审计员概述所有的检查结果，对每个结果进行水平评定并听取实验室人员的意见。含糊不清的地方必须在此时解决。3.主审计员写出一个报告（报告的细节必须都在 1 的总结中有所陈述），并将报告分发给实验室管理人员。当意见的返回需要一段时间，比
15、如 30 天时，这里就包括一个时间的计划。 4.实验室给出一个解决问题的计划并向审计员提供一份正式陈述。5.如果审计团接收此陈述，过程结束。FDA 审查的 SOPFDA 审计非常重要，因此有必要建立一个标准的操作规程。规程应该包括以下方面：对所有受制于 FDA 审查的领域和不相关的领域制定一个清单并给出实例；各部门的职责；当审查公布和审计员到达时应该通知哪些人员；如何准备审查工作；如何实施审计工作；如何操纵审计工作；怎样回答问题；怎样处理公司的机密信息；文件怎样提供给审计员；怎样开展审计工作；怎样分配审计报告；审计听证会在审计之前审计听证组应从下列部门抽选人员建立：质量保证（业主，所有者）、质量控制、业务调控、 IT 部、制造/实验室、审批组。人员培训公司员工也应该为 FDA
