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1、糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格适应证，使用不当会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质激素的使用。一、糖皮质激素的定义糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺
2、皮质激素（ACTH）控制，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。二、糖皮质激素的作用机理 主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢。大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。见附录1。三、糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。见附录2。四、糖皮质
3、激素的种类和临床选择糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。短效：生物半衰期612h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期1236h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期4872h，如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1=C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。氢化可的松则无C1=C2结构。C6位甲基化（如甲泼尼龙）,可使亲脂性增加,组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性
4、增加。另外，C11位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等）则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用；泼尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。地塞米松C9位氟化，虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌肉毒性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟化。目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是较为理想的糖皮质激素制剂之一： C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位； 为一种活性药物，不需经肝脏转化；
5、与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗作用； 与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的； 血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响；而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多，而游离活性药物逐渐减少； 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼
6、松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降； 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。有报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。不同种类激素的作用特点比较 抗炎 等效 糖皮质激 盐皮质激 血浆 与胎儿肺部 对HPA轴 对HPA轴 强度 剂量 素作用 素作用 半衰期 受体亲和力 抑制作用 抑制时间 （mg） （min） （20C时） (d) 氢化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.251.50泼尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.251.50泼
7、尼松龙 4 5 4 0.8 200 220 4 1.251.50甲泼尼龙 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.251.50氟羟泼尼松龙 5 4 190 5 2.25倍他米松 25 0.75 2030 0 100300 710 50 3.25地塞米松 25 0.75 2030 0 100300 540 50 2.75五、糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括严重感染但(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨
8、质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。六、糖皮质激素的应用方法1. 口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d。建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA轴的抑制作用。逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。2. 静脉用药： 严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。七、激素治疗反应的判断 在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。 l 激素敏感：足量泼尼松（龙）1mg
9、/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白0.3g/24h。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周。l 激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。l 激素抵抗： 使用足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 8周无效，局灶节段性肾小球硬化的判断时间应延长为16周。八、糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包括：1. 肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征；2. 心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成；3. 中枢
10、神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；4. 胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡；5. 免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；6. 皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；7. 骨骼肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓；8. 眼：白内障，青光眼；9. 肾：水钠潴留，低钾血症；10. 内分泌系统：对内源性垂体下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病11. 生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。九、糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合病因和临床
11、特点决定是否应用糖皮质激素，选择合适的种类、剂量、使用方法和时间。需密切评估疗效、不良反应，根据病情及时调整治疗方案。适应证1. 肾小球疾病 原发性肾小球疾病n 微小病变肾病(MCD)n 局灶节段性肾小球硬化(FSGS)n 膜性肾病(MN)n 膜增生性肾小球肾炎(MPGN) n IgA 肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN)n 新月体肾炎 继发性肾小球疾病n 狼疮性肾炎(LN)n 系统性血管炎(SV)：如 MPA，WGn 其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等2. 肾小管-间质疾病包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。3. 肾移植排异
12、反应的防治1. 肾小球疾病 原发性肾小球疾病（1）微小病变肾病糖皮质激素对微小病变肾病治疗效果较好。但随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。对儿童MCD-NS，推荐泼尼松（龙）口服60mg/m2/d(不超过80 mg/d)或甲泼尼龙48 mg/m2/d，治疗4-6周后（90%的患者尿蛋白可以转阴），改为隔日泼尼松（龙）40mg/m2，或甲泼尼龙32 mg/m2，标准疗程是8周，但停药后复发率高，可延长维持治疗用药时间。隔日疗法治疗4周后，每月减少隔日治疗剂量的25%，总疗程6个月以上，可减少复发率。成人近25%的肾病综合征患者为MCD，糖皮质激素疗效较儿童略差，常需要更长时间的糖皮质
13、激素治疗。治疗起始剂量以泼尼松（龙）1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d。约60成人患者于足量激素治疗8周获得缓解，尚有1520患者于治疗后12-16周获得缓解。故如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，排除可逆因素和合并症后，可适当延长足量激素治疗至12-16周，但需注意防治副作用。完全缓解2周后开始减量，每2周减去原剂量的510。并以每日或隔日510mg或甲泼尼龙4-8mg，维持相当长时间后再停药，根据病情选择疗程，一般总疗程不短于4-6个月。（2）局灶节段性肾小球硬化对于表现为肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者，糖皮质激素治疗方案可参照微小病变肾病，
14、但维持治疗时间需酌情延长。单纯激素治疗疗效常有限，且起效较慢，部分和完全缓解率仅1540，成人中位完全缓解时间为3-4个月。对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗。（3）膜性肾病特发性MN约占成人NS的30， 其中40%-50病变呈良性进展，25有自愈倾向，约25进展至终末期肾病。单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂。一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。糖皮质激素剂量为泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，如治疗获得完全或部分缓解，则激素酌情减量并维持，总疗程至少6-12月。（4）膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎，也称为系膜毛细
