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1、脂肪肝与相关疾病上海市第一人民医院范建高教授1.我们临床上经常看到慢性乙型肝炎合并脂肪肝的病人，这种病人有时候会出现ALT和AST的轻度升高（一般在正常上限两倍以内），如何鉴别这种病人酶学升高的来源？也就是说，肝功损害到底来自乙肝活动还是脂肪性肝病？最近有文献认为：Nonalcoholic fatty liver disease is the most common cause of elevated ALT levels in HBeAg negative/HBV DNA negative patients.不知是否也适用于其他的慢性乙肝？除了肝组织活检之外，还有没有别的办法可以鉴别？答：1
2、）脂肪肝ALT升高的特点，轻度升高，100U/L左右，很少大于200U/L；可在长时间内持续升高，很少明显波动；2）如果HBVDNA阴性可以认为ALT来源于脂肪肝；国外甚至有学者提出，HBVDNA30%）让B超等影像学检查能够发现的脂肪肝史见于HCV3a型感染，也就是说在其他情况下可能需要考虑病毒性肝炎与脂肪肝并存，后者主要与饮酒和代谢紊乱有关。5.在肝移植中，有时会遇到一些边缘性供肝，其中脂肪肝是较为常见的，所以，我想请问，若肝脏所处的内环境发生了改变，例如有脂肪肝改变的供肝移植给了一个没有高脂血症的受体，若能存活的话，脂肪肝能够被逆转吗?答：这个问题很好。脂肪肝作为供肝，面对缺血再灌注损伤
3、及其它损伤因素，容易发生功能障碍，甚至原发性无功能；如能存活，从理论上来说，只要受体的体内环境没有糖脂代谢紊乱，脂肪肝应该会逆转。但需要考虑以下因素：术后大量的药物对脂肪肝也存在打击；脂肪肝本身对机体的糖脂代谢也有影响。希望看到这方面的流调资料，可能会进一步阐明脂肪肝的发病机制。事实上，肝脂肪变性大于60%的肝脏不能作为供肝，大于30%可以谨慎使用，小于30%相对来说影响不大，移植到一个好的环境后完全有可能逆转。另外，小泡性脂肪肝即使程度接近100%也不影响其作供肝。6.血脂升高与NAFLD之间有一定的关系，但是在临床上我们也会见到很多NAFLD患者血脂正常，血脂升高却没有NAFLD的情况。对
4、此我也查阅了部分文献，但其结果差异很大，也不敢轻易相信；对降脂药物治疗NAFLD患者血脂升高以前一直持谨慎态度，最近有很多文献支持他汀类降脂药治疗NAFLD血脂升高。我的问题是：血脂升高与NAFLD之间的关系，对降脂药物治疗NAFLD伴血脂升高您是如何看待的？答：血脂升高（特别是甘油三酯）和脂肪肝同样是外周脂肪细胞对脂肪贮积的能力到达饱和后出现脂代谢紊乱的表现，只是两者并不一定平行存在。有报道两者并存的概率为20-81%，当然脂肪肝可以先于血脂升高而出现，即目前血脂不高的脂肪肝患者如不改变生活方式则随访中有可能出现血脂紊乱。对于NAFLD患者合并的血脂升高的处理主要取决于血脂紊乱的危害，也就是
5、说降脂治疗的目的是防治动脉硬化以及急腹痛和胰腺炎（见于重于高TG血症），而不是减少肝脏脂肪沉积。目前认为NAFLD伴有LDLC-C升高通常要治疗，包括改变生活方式和他汀类药物（标准剂量常规使用，无需“加强”肝酶监测）；伴有明显甘油三酯升高的要选用贝特类药物；轻中度的话，个人认为是生活方式治疗减肥胰岛素增敏剂治疗。脂肪肝的治疗1.临床上有些病人，肝功正常，血脂轻度异常或正常，而影像学（彩超）提示有脂肪肝，那么这种病人需不需要治疗，如果需要治疗，那如何选择药物？如果不治疗，病情是否进展？答：肯定需要治疗，否则疾病很有可能进展（脂肪性肝炎和/或新发代谢紊乱及其相并发症），只不过可能尚无药物（特别是保
6、肝药物）治疗指征。治疗措施主要为饮食治疗、运动治疗、行为治疗。如有肥胖则需减肥，必要时用二甲双胍、赛尼可等减肥药；如同时有代谢综合征的组分存在，视其组分多少及紊乱程度，可给予胰岛素增敏剂和他汀类药物治疗。2.我们知道血脂升高与脂肪肝有一定的关系，降脂药物对肝脏有一定的损伤，是否根据肝功情况选择不同的药物，那么目前有没有降脂效果好，肝脏副作用小的降脂药物，您推荐哪种药物？答：1）改变生活方式2）胆固醇的升高一定要治疗，他汀类药物，用于肝脏是安全的；3）甘油三酯升高者，中重度的要选用第二代贝特类药物。就他汀而言，目前还没有哪一种对肝脏更安全之说或更不安全之说，肝酶升高主要与剂量有关，而肝衰主要与特
7、异的变态反应体质有关。以下为本人发表于中华心血管杂志2007年第6期“他汀肝脏安全性问题”一文的部分，供参考。1在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。若发现异常应进一步明确其可能原因，分析是否真性转氨酶增高、是否肝源性转氨酶异常、有无肝脏损伤的其他实验指标异常、有无肝功能不全症象。2在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。3临床医生需警惕他汀治疗中病人的主诉和体征（纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大），对转氨酶增高者需检查总胆红素和凝血酶原时间以判断有无显著肝损伤和肝功能不全的表现。在没有胆道梗阻
8、的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。4他汀治疗中一旦出现显著肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不管转氨酶高低以及何种原因所致均应立即停用他汀，并请消化或肝病专家协助诊治。5他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高（1-3 ULN之内）者无需中断他汀用药，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。6他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3 ULN），半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可供解释则需减量或停用他汀。如果存在其他损肝因素（特别是NAFLD）且无肝功能不全症象者则可继续使用他汀，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。7慢性
9、肝炎但无肝功能不全症象、NAFLD/NASH、体质性黄疸（例如Gilbert综合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。3.在临床上常常见到脂肪肝的患者转氨酶下降到100以下后就很难再降的病人，尤其是那些彩超或CT提示有中重度脂肪肝的患者，请问这一类病人如何治疗？答：首先需明确肝酶异常是否存在NAFLD以外的其他原因，病史和全面的检查包括肝活检有助于鉴别诊断。事实上这类病人更可能就是因改变生活方式、控制体重/减少腰围尚不满意的结果，毕竟患者脂肪肝还存在。为此需1）强调改变生活方式，2）如有肥胖则需减肥（甚至建议作减肥手术），3）胰岛素增敏剂二甲双胍。此外易善复
10、、水林佳、天晴甘平等保肝药物对脂肪肝的转氨酶异常有一定疗效4.有些报道认为降脂药物可以改善脂肪肝患者的预后，请问您如何认为？如果可以，哪种降脂药物比较适合？答：现有降脂药物对肝脏脂肪沉积的减轻的效果均不理想，至今尚不肯定，用药目的主要在于防治动脉硬化和胰腺炎等。苯扎贝特对他莫昔芬所致NASH可能例外。下面为我在中华心血管杂志2007年第6期的一段叙述。供参考。与酒精性肝病不同，影响NAFLD远期预后的主要因素是心脑血管疾病而非肝硬化，因为NAFLD为代谢综合征的组成之一，其可促进代谢紊乱和动脉硬化的发生和发展15-17。为此，NAFLD治疗的首要目标为控制代谢紊乱，防治糖尿病和心脑血管疾病，对
11、于合并高LDL-C血症的NAFLD/NASH患者根据需要可安全使用他汀进行降脂治疗，通常无需减量和加强肝酶监测15，16。Rallidis等用普伐他汀（20mg/d）治疗5例NASH患者，疗程半年，结果原有的肝酶增高均降至正常范围，4例患者再次肝活检显示肝脂肪变和炎症亦有改善18。Horlander等报道7例NASH患者服用阿托伐他汀21月，结果所有患者均无肝酶恶化且无其他不良事件发生，再次肝活检显示部分患者肝组织学显著改善19。Ekstedt等为了评估他汀对NAFLD的长期疗效，将两次肝活检平均相隔14年的68例肝酶持续异常的NAFLD患者纳入研究，其中15例服用他汀，他汀组在连续用药6.5
12、年左右再次肝活检。入选前他汀组与对照组年龄、血脂和肝功能生化指标以及初次肝活检纤维化程度均无显著差异，但是他汀组体重指数（BMI）和肝脂肪变程度相对较高。随访中两组肝功能指标均无显著变化，但他汀组BMI仍较高且糖化血红蛋白较对照组增高；他汀组肝脂肪变程度显著减轻且无慢性肝病的临床症象，而对照组非但肝脂肪变未减轻且肝纤维化程度加重20。这些研究提示他汀治疗可能使NAFLD患者获益，然而至今尚乏他汀有效防治NAFLD/NASH的正规临床试验。5.在临床上我们常常观察NAFLD患者的血脂、ALT、肝脏B超或CT，并以此来评价NAFLD的治疗效果，但是三者的改变往往并不一致，导致在治疗效果评价上的不一
13、致。我的问题是从临床的角度，用什么指标来评价治疗效果比较好，或者说NAFLD临床治愈的标准是什么？答：NAFLD的治疗效果应该综合评估，毕竟我们面对的是“病人”而非“病肝”。因此除了观察肝功能生化指标、肝脏影像学甚至肝活检改变外，还需关注BMI、腰围、血压、血糖、血脂等指标。远期可能还需比较治疗后肝硬化/肝癌以及糖尿病、心脑血管事件和代谢综合征相关肿瘤是否减少。在NAFLD疗效评估中最好：（1）随机对照（尽可能是安慰剂）相对较长疗程；（2）就干预措施的特点选择性重点观察某些指标，但其他指标亦需作为参考；（3）不良事件一定要观察。另外，一个药物不要希望他包治一切，只要他在某一方面肯定有效而对其他方向无不良影响，那就可以推荐使用。6.我们在临床上经常会遇见一部分病人，血脂正常，肝功正常或轻度异常，但B超或肝穿提示脂肪肝，是否要给予干预？目前应说对脂肪肝治疗中很重要的是饮食和运动，对乙肝病人来说很重要的是休息，如有一个病人为慢性乙肝
