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1、甲酸及三氟乙酸进行酰化反应合成5-甲酰四氢叶酸钙实验方法的研究程志坚 吴晓华 刘俊义九江医学专科学校化学教研室(九江 332000 北京医科大学药学院 北京医科大学生物有机系 摘要 目的：研究合成5-甲酰四氢叶酸钙的实验方法。方法：采用硼氢化钾作还原剂进行氢化反应，再用98%甲酸及三氟乙酸混合物进行酰化反应。结果：实验所得晶体重6.8g，产率为49.9%，比其他方法产率提高18%。结论：此实验方法能提高5-甲酰四氢叶酸钙产率，是操作简便的较好方法。关键词：5-甲酰四氢叶酸钙；叶酸；实验研究A WAY OF SYNTHESIZING CALCIUM 5-FORMY1-5，6，7，8-TETRAH
2、YDROFOLATESChen zhijianDepartment of chemistry,Jiujiang Medical College(jiujiang 332000)Wu Xiaohua,Liu JunjiBeijing Medical UnirersityABSTRACT OBJECTIVE:To study a way of synthesizing calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates.METHODS:The crystals of calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates with K
3、BH4,formylation with HCOOH-CF3COOH to give 5,10-mtheno-5,6,7,8-tetrahydrofo-lates,which was converted into calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates by CaC12 in H2O.RESULTS:The crystals of calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates is 6.8 g. The rate of production using this way is 49.9%,which incr
4、eases 20% more than using other else ways. CONCLUSIONS: This is a convenient and effective way which increases the rate of produc-tion of calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates.KEY WORDS: folic acid, calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates;synthesis, way 5-甲酰四氢叶酸钙，又名亚叶酸（CF），是四氢叶酸的同系物，主要作为甲氨喋呤
5、（MTX）的解救药而广泛应用于正在接受化疗的癌症患者。目前对CF的合成有采用喋酸类化合物、叶酸、及其他试剂为原料的方法。本文采用以叶酸为原料的合成方法，并对还原剂及酰化反应进行改进，现报道如下：1 材料与方法1.1材料1.1.1试剂 药用叶酸，为北京生化制药厂生产。硼氢化钾，98%甲酸，三氟乙酸，氯化钙，无水乙醇，无水乙醚，活性炭，盐酸，氢氧化钠均为北京化工厂生产，AR级。氢氧化钠配制成1mol/L、3.7mol/L浓度。盐酸配制成0.01mol/L、0.5mol/L、1mol/L浓度。1.1.2仪器 三颈瓶，抽滤瓶，布氏漏斗，温度计（未经校正），电热恒温水浴锅（北京医疗设备厂生产），RE95
6、旋转蒸发仪（北京新技术应用研究所），2XZ-0.5真空泵（浙江），显微熔点仪Reich-Wien（德国），UV-260光谱仪（日本岛津），Perkin-Elmer 397光谱仪（美国）VXR-300s核磁共振仪（美国）1.2方法1.2.1合成路线1.2.2实验操作 在三颈瓶中加入工用叶酸10.0g、1mol/L氢氧化钠溶液55.0mL蒸馏水66.0mL，室温搅拌至溶解并加热到45-50。在氮气保护下（将氮气袋导气管直接接入三颈瓶的瓶口）缓慢加入还原剂硼氢化钾（KBH4）7.5g，保温同时搅拌反应2小时，加入活性炭0.5g，恒温5010分钟后抽滤，滤液用1mol/L盐酸调节pH值至2.5，产生褐
7、红色沉淀，加少量蒸馏水搅拌继续加入1mol/L盐酸调节pH值至2.1后，抽滤，得黄色滤饼，用蒸馏水洗涤并抽干，即得（II）。滤饼移入三颈瓶中，加入98%甲酸120mL和2%三氟乙酸2.5mL混合物，室温搅拌，反应24小时后在53-58温度间减压浓缩至糖浆状，然后加入0.5mol/L盐酸210mL。室温搅拌并反应24小时后抽滤，滤饼用0.01mol/L盐酸洗涤，抽干，即得（III）。滤饼再移入内盛149mL沸水的三颈瓶中，加3.7mol/L氢氧化钠使溶液澄清，保持反应液沸腾并反应48小时（其间不断补充氢氧化钠，保证pH值为6.7左右），加入活性炭1.0g，继续沸腾10分钟后，抽滤。滤饼用蒸馏水洗
8、涤，合并滤液及洗涤液。滤液在55下加入6.0mL氯化钙溶液（含CaC12 3.0g）,室温搅拌，反应30分钟，抽滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤。合并滤液，加入无水乙醇700mL，静置，室温析昌后，抽滤。滤饼用无水乙醇和无水乙醚交替洗涤3次后真空泵干燥3小时（DMSO回流加热干燥），得黄色晶体（V），此为粗品。再进行反复重结晶或层析方法，可得纯品。1.2.3检测及鉴定方法 粗品用薄层色谱（TLC）法检测（其中硅胶G为青岛海洋厂生产）。纯品用紫外线光谱、红外光谱、核磁共振谱进行结构分析和鉴定。2 结果2.1实验结果 粗品重6.8g，产率49.9%，熔点220-230dec。2.2检测鉴定结果 粗品检测内
9、含少量杂质。纯品结构分析和鉴定结果为：紫外光谱UVXmax（0.1M NaOH）：280.0mm 218.2mm。红外光谱 IR：3370 1602 1407 1328 1190 1107 833 核磁共振谱：HNMR(D2O)1.8-2.3m,2H-C()，2H-C()；3.1-3.6m,H-C(6),2H-C(7),2H-C(9);4.2t,H-C(); 6.7and 7.5(2d,J=8,4aromH); 7.8 and 8.52s,H-CoN(5), Rotameres3 讨论3.1目前以叶酸为原料合成5-甲酰四氢叶酸钙的方法有两类：一类是将叶酸先氢化再酰化1，另一类是将叶酸先酰化再氢
10、化2。本实验采用硼氢化钾作还原剂，先氢化，再用98%甲酸与三氟乙酸混合物进行酰化反应，操作提高了产率，比文献报道提高近20%3,4。而且采用的叶酸原料为药用规格，不需精制，比较方便，克服了以喋酸类化合物5及以其他试剂为原料的合成方法中存在的副产物多，反应时间长，反应条件要求高，某些试剂昂贵等缺点。3.2本实验中化合物（II）是关键的中间体，直接影响到产品的产率及后处理。因此，在这重要的还原反应过程中，选择合适的还原剂、还原剂与原料的摩尔比以及反应条件尤为重要。如果还原剂用量小，会因还原不完全而产生大量的二氢叶酸，使后处理困难，产率降低，而用量过大，会引起6位侧链上的C-N断裂。我们选择硼氢化钾
11、作还原剂的用量是合适的。在反应条件中，我们选择45-50的温度进行反应2小时，得到了较好的结果。另外在由（III）转化为（IV）的过程中，溶液的pH值是关键因素。pH值过高或过低，都不利于化合物（III）上的-N=C双键的断裂开环，实验表明，pH值在5.511.4都能转化，而在6.46.7转化率最好。因此在实验操作中，要随时注意溶液pH值的变化，调节在最佳范围。另外，化合物（V）生成时，利用其在乙醇中的不溶性析出晶体，得到了较好产率。参考文献1 carroll Templec,Jr,Robert D. Elliott,Jerry D.Rose,et al.Preparation and pur
12、ification of L-()-5-Formyl-5,6,7,8-tettahydroforlic Aacid.Joumal of Medicinal chem.istry,1979,22(6):731.2 Hamish C.S. Wood. Process for preparing substantlally pare diastereoisomers of tetrahydrofolic derivatives.U.S.pat,1990,(4):472959.3 黄恺，杨雅琴. 5-甲酰四氢叶酸钙合成的改进.医药工业，1986,17（10）:433.4 Jeanette G. Grasselli.Atlas of spectral Data and physical cmstants for organic compounds CRC press inc ,1975.322.5 hamish C. S. wood. Process for preparing substantlally pare diastereoisomers of teterahydrofolic derivatives. U. S. pat,1990,(2):741.1
