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1、 基于体素的形态测量学在MCI和AD中的应用 秦锦标 杨明华 基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)是一种基于体素对脑 结构磁共振图象自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学测量和功能的研究，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法1。该方法目前受到众多学者的关注，并且得到了广泛的应用。本文对VBM在轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）中的应用综述如下。1 VBM概述 1.1 VBM概念的提出 早期研究脑结构的方法是体积测量法，这种方法容易受
2、研究者个体差异的影响，而且无法提供某些局部脑区微小变化的详细的空间特征，故存在着很大的局限性。伴随着磁共振成像（MRI）技术以及神经解剖学计算机图象处理技术巨大发展，Wright等2首先提出了基于体素对脑结构磁共振图象分析的初步思想，描述了一种能在MRI上发现脑灰质和白质差异的新技术。Ashburner和Friston3则在2000年正式提出了VBM方法。VBM方法是一种以体素为单位的形态测量学方法，可以定量检测出脑组织成分的浓度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。1.2 VBM的基本原理 VBM方法是基于体素的分析，首先需要把被研究的所有个体的脑MRI梯度回波T1加权像在
3、空间上标准化到一个完全相同的立体空间中，然后对该高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的脑结构图象进行解剖分割，得到灰质、白质和脑脊液，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量测出脑灰质和白质的浓度和体积，从而量化分析脑形态学上的异常4。具体过程包括空间标准化、脑组织的分割、平滑、统计建模和假设检验。1.3 VBM的优缺点 VBM可以对全脑进行测定和比较，直接对原始数据进行统计分析，无需对感兴趣区的先验假设，而且可以定量地检测出脑组织的密度差异，同时它不受研究人员的主观影响，因此具有自动性、全面性、客观性和可重复性。VBM方法的应用也存在着一定的局限性。基于体素的统计分析以空
4、间标准化为前提，某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统计结果中出现组间系统性的脑区形态差异5。而且VBM难于检测到脑的一些微小复杂结构的差异，如海马区6。作者单位：210048 江苏省南京江北人民医院神经内科2 VBM在MCI中的应用2.1 VBM在MCI向AD转化中的应用 有研究表明，MCI患者与正常人群相比，痴呆转化率增加7。然而，没有特定的方法能预测哪些MCI患者能发展为痴呆。Susanna等（8对56例MCI患者和22例正常对照组人群进行随访研究，应用VBM检测大脑灰质的萎缩。结果发现：在随访过程中，有13例发展为AD；与正常对照组相比，MCI患者颞叶中部、颞顶叶和额叶皮层的灰质密度降
5、低；进展型MCI患者与稳定型MCI患者相比，左侧颞顶叶、扣带后回和双侧楔前叶灰质萎缩，同时海马也有萎缩趋势。Chtelat等9研究显示扣带后回、顶叶皮层、楔前叶萎缩的MCI患者会进展为AD。Lustig等10通过功能MRI研究发现，AD患者在执行记忆任务时扣带后回有持续的增强。而Whitwell等11应用VBM进行纵向前瞻性研究表明，MCI和AD患者均未发现扣带后回的结构改变。得出不同结论可能的原因是，Shiino等12研究显示扣带后回和楔前叶的萎缩程度与首发认知损害的年龄有关，在65岁以前不会或很少受累，同时扣带后回的萎缩也见于正常的老年人。 Whitwell等11研究显示，随着MCI患者病
6、情的进展，海马进行性的萎缩，在MCI阶段只出现海马头部萎缩，MCI患者转为AD时海马尾部也开始萎缩。Jack等13研究显示，AD患者的海马头部要比海马体和尾部萎缩明显。上述研究结果提示，海马头部要比尾部对退行性改变更加敏感。 综上所述，在MCI阶段若出现扣带后回、海马体尾部、颞顶叶、楔前叶等部位皮层萎缩，提示该MCI患者易转化为AD。因此，应用VBM可以早期预测哪些MCI患者能向AD转化，早期进行干预，从而降低AD的发生率，改善预后，提高患者生活质量。2.2 VBM 在MCI 患者亚型中应用 神经心理学研究结果表明，可以将MCI分为两种亚型，即遗忘型MCI（MCI-amnestic，MCI-A
7、）和混合型MCI（MCI-multiple cognitive domain，MCI-MCD）。MCI-A是指仅有记忆功能损害的MCI患者。MCI-MCD是指除记忆功能损害外，还有多项认知功能减退的MCI患者。 遗忘型MCI和混合型MCI是否存在脑形态学的差异？Sandra等14应用VBM对MCI亚型的研究给了我们一定的提示。该研究者对9例MCI-A，2例MCI-MCD 和47例正常对照组人群平均随访2年。结果发现：与正常对照组人群相比，MCI患者双侧海马、颞叶中部均有明显的萎缩；与MCI-MCD患者相比，MCI-A患者左侧内嗅皮层和顶下小叶有显著的萎缩；与MCI-A患者相比，MCI-MCD患
8、者右侧额下回、右侧颞叶中回、右侧颞叶中回和双侧的颞上回有显著的萎缩；与未发展为AD的MCI患者相比，发展为AD的MCI患者左侧内嗅皮层、双侧颞上回和右侧额上回有显著的萎缩。本研究还发现，不同亚型的MCI患者不但有不同的脑区萎缩模式，也有共同累及的脑区，如前额叶皮层，特别是BA44/45，提示该脑区对MCI患者的重要性。该研究从脑形态学方面验证了MCI患者是异质性群体，同时也反映了MCI发展为AD的病因学差异。2.3 应用VBM 评估MCI 患者灰质的丢失 目前研究显示，与年龄相关的灰质丢失主要发生在前额叶、颞叶中部和纹状体皮层等15。横向和纵向VBM全脑研究显示正常衰老过程中，额叶和顶叶灰质的
9、年丢失率分别为0.38%和0.55%，颞叶和枕叶灰质的年丢失率分别为0.31%和0.09%16、17。Chtelat等9研究结果显示，MCI患者全脑灰质年丢失率为0% - 4%，该研究的结果处于正常老年（年丢失率少于1%）和AD患者（年丢失率为5.3 2.3%）之间。该研究同时发现，向AD转化和未向AD转化的MCI患者颞叶、海马旁回、左侧丘脑、眶额叶和顶下小叶均有灰质的丢失，而向AD转化的MCI患者海马、扣带后回、颞中回、颞下回和楔前叶的灰质丢失更严重，推测可能与神经原纤维缠结的聚集和扣带后回的病理学改变有关。VBM对MCI患者灰质丢失进行研究，有助于更好地了解AD的病理学过程。3 VBM在A
10、D中的应用3.1 VBM在早期AD诊断中的应用 随着全球预期寿命的提高，老年人群中发展为痴呆的危险性在增加，其中AD是导致痴呆的最主要的原因。目前还没有根治AD的办法，最新研究发现，胆碱酯酶抑制剂能够延缓AD的发展，这使得早期诊断AD相当重要18。既往应用MRI感兴趣区（region of insterest，ROI）法进行研究，提示在AD的早期阶段就有特定脑区的萎缩，如海马19。然而应用ROI研究脑区结构时存在一定的缺陷，例如耗时、勾画时有较大的误差、不能同时提供整个脑区的结构变化等，因此难于在临床上推广。VBM是一种完全自动化，能客观进行全脑形态分析的技术，其在从脑形态学方面诊断早期AD方
11、面显示了独到之处。 Hirata等20通过VBM方法发现，早期AD患者双侧颞叶内侧，包括内嗅皮层区域明显萎缩，其诊断出早期AD患者的准确性为87.8%。在极早期AD阶段中，VBM揭示了颞叶内侧和内嗅皮层区域灰质的丢失，功能性MRI揭示了扣带后回和楔前叶代谢和灌注的降低，而这些区域正好位于Papez环路上。Xie等21应用VBM发现早期的AD患者中存在广泛的白质萎缩，且不同于灰质的萎缩形式，它可能是影响AD发展的一个独立的因素。Kawachi等22应用VBM和FDG-PET对早期AD患者进行研究，结果发现，VBM和FDG-PET对早期AD患者均具有较高的诊断率，联合应用VBM和FDG-PET诊断
12、早期AD的准确性明显提高。VBM可以排除脑部其他原因导致的认知功能降低的疾病，如脑梗塞、脑白质变性、脑肿瘤等，因此VBM还具有鉴别诊断的作用22。3.2 VBM在AD患者脑结构改变中的研究 Shiino等12应用VBM发现AD患者除了存在伴随正常老化的局部萎缩，还包括杏仁核，海马，后皮层，扣带后回等结构的萎缩。根据萎缩的形式，可以将AD患者分为四组亚群：杏仁核/海马萎缩亚群、海马和后皮层萎缩亚群、海马和扣带后回萎缩亚群、扣带后回和后皮层萎缩亚群。该研究同时发现，扣带后回和后皮层萎缩形式是AD发生的早期形式。Chaim等23通过VBM比较14例AD患者和14例正常健康人群胼胝体的局部结构，结果发
13、现，AD患者胼胝体压部的前上部分、峡部、体部的前上部分、膝部的嘴侧灰质明显萎缩，左前体部体积与简易智能状态量表（Mini Mental State Examination，MMSE）分值呈正相关。该项研究证实了早期AD患者有弥漫的胼胝体体积的降低，并提示胼胝体前部分的萎缩与认知损害密切相关。Paola等24应用VBM研究AD患者皮质萎缩的形式以及大脑结构和记忆的关系。结果发现，AD患者颞叶内侧、双侧顶叶、双侧额叶和左侧丘脑前核灰质体积降低。该研究还发现内嗅皮层萎缩与AD患者瞬时记忆损害有关，这一结果支持了内嗅层在瞬时记忆中的作用。内嗅皮层的损害，导致由新皮层的输出的传入神经阻滞，从而防碍了AD
14、患者瞬时记忆的巩固。Ishii等25应用VBM研究早发型和晚发型轻度AD患者的大脑结构。结果发现，两组AD患者双侧颞叶内侧灰质均显著丢失，然而早发型和晚发的AD患者灰质丢失也存在差别，颞顶叶和扣带后回灰质丢失见于早发型的AD患者，而不存在于晚发型的AD患者中。 上述研究表明，AD患者的脑结构的改变表现多样，大脑不同形式的萎缩影响AD患者的临床表现和发展。VBM技术弥补了既往结构MRI只能对某个特定感兴趣脑区进行研究，而可以对整个大脑进行测量，从而能对AD患者脑结构进行更深入的研究。3.3 VBM与神经心理学测试的相关性 Baxter等26为了研究AD患者的认知测量结果和大脑灰质及白质完整性的关
15、系，应用阿尔茨海默病评估等级-亚测试（Alzheimers Disease Assessment Scale- Cognitive subtest，ADAS-Cog）和MMSE对AD患者进行临床认知测量，同时应用VBM对大脑灰质及白质进行测定。结果发现，ADAS-Cog和MMSE分值均提示左侧颞叶灰质的丢失与认知损害一致，然而MMSE分值较ADAS-Cog分值相比，更能反映白质的变化，特别是在额颞叶。该研究结果提示，ADAS-Cog和MMSE能反映AD患者大脑结构变化的不同方面，ADAS-Cog反映灰质的变化更具有特异性，而MMSE则反映广泛的大脑结构变化，包括灰质和白质的变化，而VBM可以检测到这些变化。4 小结 VBM方法是一种新型的形态学测量法，与传统的测量方法相比，具有完全自动化、全面性、客观性和可重复性等优势，已经初步应用于MCI和AD的研究，并且取得了一些有意义的结果。随着对VBM方法的改进和研究的深入，其将会在MCI和AD以及其它神经系统疾病的研究中得到更广泛的应用。参考文献1 Woermann FG, Free SL, Koepp MJ, et al Abnormal cerebral structure in juvenile rnyoclonic epilepsy demonstrated with voxel-based an
