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1、附件 2什么是国际人类基因组单体型图计划？国际人类基因组单体型图计划的目标是构建人类DNA序列中多态位点的常见模式，即单体型图，简称HapMap。HapMap将成为研究人员确定对人类健康和疾病以及对药物和环境的反应有影响的相关基因的关键信息。由这一项目所产生的一切数据将供免费使用。HapMap计划正式开始于2002年10月27-29日的HapMap计划第一次会议，预计进行3年。由日本、英国、加拿大、中国、尼日利亚和美国的科学家们合作完成(参与机构与基金的详细内容请登www.hapmap.org/groups.html.)为什么研究遗传多态性是很重要的？大多数常见的疾病，如糖尿病、癌症、中风、心
2、脏病、抑郁症、哮喘等，受众多基因以及环境因子共同作用。尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，剩下的那0.1%由于包含了遗传上的差异因素而非常重要。这些差异造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应。发现这些与常见疾病相关的DNA序列上的多态位点，是了解引起人类疾病的复杂原因的最重要途径之一。发现这些与常见疾病相关的DNA序列上的多态位点，是了解引起人类疾病的复杂原因的最重要途径之一。什么是单核苷多态性（SNPs）、等位基因 基因分型？在基因组中，不同个体的DNA序列上的单个碱基的差异被称作单核苷酸多态性（SNPs）。例如，某些人的染色体上某个位置的碱基是A，而另一些人的染色
3、体的相同位置上的碱基则是G。同一位置上的每个碱基类型叫做一个等位位点。上图显示了染色体上的SNP，等位基因A 和G如图所示。除性染色体外，每个人体内的染色体都有两份。一个人所拥有的一对等位位点的类型被称作基因型（genotype）。基因型这一名称即可以指个体的某个SNP的等位位点，也可以指基因组中很多SNPs的等位位点。检定一个人的基因型，被称作基因分型（genotyping）。什么是单体型？ 人类的所有群体中大约存在一千万个SNP位点，其中稀有的SNP位点的频率至少有1%。相邻SNPs的等位位点倾向于以一个整体遗传给后代。位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点被称作单体型（hapl
4、otype）。大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型（每个具有至少5%的频率），它们代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性。一个染色体区域可以有很多SNP位点，但是只用少数几个标签SNPs，就能够提供该区域内大多数的遗传多态模式。单体型图将描述人类常见的遗传多态模式。它包括染色体上具有成组紧密关联SNPs的区域，这些区域中的单体型，以及这些单体型的标签SNPs。同时，单体型图还将标示出那些SNP位点关联不紧密的区域。研究者一般通过比较患者和非患者来发现影响某种疾病例如糖尿病的基因。在两组单体型频率不同的染色体区域，就有可能包含疾病相关基因。理论上，研究者通过对全部一千万个SNP位点都进行基
5、因分型，也能够寻找到这样的区域。但是，目前用这种方法进行检定的成本过于昂贵。通过单体型图计划将鉴定出250,000 500,000个标签SNP，从而提供与一千万个SNP位点信息量大致相同的图谱。选取了那些人群样品？大多数常见的单体型存在于所有的人类群体中，但它们在不同人群中频率不同。因此，为了选择标签SNPs，有必要获得几个人群的数据。早期研究发现，单体型频率在尼日利亚（Yoruba）、日本、中国和美国（尤他州居民， 北欧和西欧后裔的样品）人群样本中有着显著的差异。这些差异性保证了通过对这些人群进行大规模的单体型分析的合理性。自上述人群的绘制的单体型图应对世界上所有的人群有益。然而，增加其他人
6、群会获得多少更多信息，研究者将通过一项检查其他样品的若干染色体区域的单体型研究做出确切回答。用于构建单体型图计划的DNA样品共有270份，分别来自90个尼日利亚Ibadan的Yoruba人（30个父母加一个后代组成的三体家系），45个东京的日本人（无关个体），45个北京的汉族（无关个体），和北欧和西欧后裔的尤他州居民样品（30个三体家系）。样品的数目能使通过单体型图计划发现几乎全部频率大于5%的单体型。在经过恰当的社群参与（community engagement）或公众咨询以及个人的知情同意后，本项目所有新样品的采集程序都获得了相应的伦理委员会的批准。设计社群参与的目的则是为了对具有不同文化
7、背景的取样社群产生的对知情同意和样本采集程序的特殊疑问有所理解和反馈。如何处理项目中的伦理学问题？这一项目引起了若干伦理学问题。虽然所研究的样本并不包含捐献者的个人标识，泄漏个人信息的风险很小，但是为了以后研究者能够针对所研究人群选择最佳的标签SNPs，每一个样本将按人群标记。标签SNPs的选择将以单体型频率为基础。如果基因组中某些特定区域的单体型在不同的人群中有显著不同的频率，那么这些区域的标签SNPs也可能因人群而异。所以，每个人群的SNP和单体型频率将被计算和用于比较研究。在这种情况下，如果在一个人群中发现了一个高频的疾病相关的变异位点，而且与此位点相关的疾病风险在该人群中高于所有或大多
8、数其他人群，就有可能产生对这个群体的诬蔑和歧视。本研究另一个潜在的顾虑是人群的含义来自祖先的居住地域，这可能导致“种族”的划分，而这种更多具有社会含义的划分常被错误地以为是有准确的生物学含义的。项目将通过社群参与来了解目标人群对这些问题的看法或疑问。科学策略为了构建单体型图，要对样本的至少300万SNPs进行全基因组规模的基因分型检测。在本研究计划起步时，dbSNP公共数据库中共有260万个SNPs ncbi.nlm.nih.gov.。然而，很多染色体区域的SNPs太少，另有很多SNPs则因为频率太低而无法使用。所以，构建单体型图还需要数百万更多的SNP位点。此项目又发现了另外6百万个 SNP
9、s。整个SNP分型工作将由加拿大、中国、日本、英国和美国的11个研究中心进行。在第一阶段，每个中心将针对所承担的染色体对所有的研究样本进行基因分型检定。这些中心共采用了6种检定分型技术。项目的第一阶段构建出了一个由60万个在人类基因组中均匀分布的SNPs图谱。第二阶段，样本中的210万新的SNPs被基因分型。分型结果的质量将通过重复样本、所有中心对一组同样SNPs进行检测、对一定数量的已检定结果进行不同中心的互相检测以及比对不同计划中重复的数据来检测基因分型的数据。获得数据和知识产权政策 HapMap项目将向公众公布所有的实验数据，以让任何研究者利用这些信息。本研究项目不包含将遗传多态性落实到表现型的有特殊利用价值的研究，如疾病易感或对药物的反应。项目的参加者认为将还未有产生特殊用途的SNP位点、基因型或单体型用于专利发明是不适当的。只要使用者不影响其他人获得本研究的数据，数据访问政策不阻止使用者对他们已经显示有特殊利用价值的SNP位点或单体型图申请专利。11
