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1、制剂研发的基本工作基本流程（主要环节）基本流程1相关文献资料调研等前期准备2处方前研究（基本理化性质等）3原辅料相容性研究4处方工艺筛选和优化5影响因素实验6小试稳定性样品制备和稳定性研究7中试放大和中试稳定性研究1相关文献资料调研等前期准备主要对其原料药进行资料调研。主要包括与制备制剂以及体内过程可能相关的各种基本 理化性质，比如logP值（脂溶性如何以及可能的溶剂）、pKa值（酸碱性，尤其对注射剂）、 溶解度（不同pH值和性质的溶出/溶解体系，初步判断是否具有pH值依赖等）、渗透性（初 步判断其在体内的吸收与否）、晶型（晶型的不同，药物溶解性及稳定性有可能不同）、药物 的剂型及规格、作用机
2、制（靶点以及发挥作用的路径等）、药理毒理信息（有效治疗浓度和 中毒剂量判断）、药动学行为（整个的ADME过程及各自的特点），相关制剂的上市信息、 临床信息、专利情况以及有关的文献资料（综述或者具体研究）等。对其以上市产品进行信息调研。包括其上市产品说明书，涉及大量的不良反应、临床治 疗学、群体药动学等相关资料。还有国内及进口制剂剂型、规格以及相关特点（改剂型时尤 其注意）；产品的质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准。这些标准能否弄到，并 要比较不同标准的异同和实时标准更新）；原研处方组成及工艺研究资料（有时需要注意原 研处方未必是最优处方）；原研处方中辅料情况（是否都可买到及是否有标准，
3、有否进口）； 药品稳定性资料（关注杂质变化、限度及其原因）；国内外专利情况（是否侵权及能否避开）； 生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家，注册与正式产品之间有差异，需要分析 原因）；参比制剂的来源（通过对参比制剂的研究，如对外观、性状、溶出情况等等的观察， 以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项 目开发有重要参考价值的数据或资料）。最后要对所有信息进行汇总形成该研药物的制剂研发调研报告，内容要包括或参比制剂 的相关信息概述、所研药物制剂的开发策略、各阶段的原料大概需求、各阶段的研究时间表、 研究过程可能遇到或者出现的问题以及初步的解决方案等。该
4、立题报告要突出调研二字，不 能是信息的大杂烩，而应该是经过自己的信息提炼、分析和总结后得出的切实可行的项目开方案。2处方前研究(基本理化性质等)进行相关处方前的研究工作：主要包括溶解度研究(若有溶解度问题，还需要进行进 一步的增溶实验)、粉体学性质研究、pH值(等电点等)、引湿性、稳定性研究等。具体来 说包括以下几个方面：2.1溶解度研究了解原料在各种pH介质中若溶解度，根据溶解度结果进一步缩小溶出介质筛选。根据 溶解度结果也可预测可能在体内存在的吸收问题(如果某些pH条件下溶解度过低的情况 下)，在处方设计中予以优化改善。若各pH条件下溶解度均较低，达不到漏槽条件。可在 必要时加少量增溶剂(
5、吐温80/十二烷基硫酸钠，注意在筛选表面活性剂的浓度时需要由低 到高逐步添加形成梯度，以确定最佳/合适的浓度)。若原料药溶解度太小或溶解过慢需考虑 微粉化、固体分散体等方式改善其溶出。(1) 介质筛选对固体制剂而言，溶出介质的筛选和确定是你建立产品的体外质量控制指标以及体内外 相关性研究的重点研究部分。溶出介质的选择基本宗旨应该包括与体内的吸收部位生理pH 值相适合的介质，最能反映产品的生产工艺以及质量控制的介质以及体外最有区分度的介质 等，要为后续的处方筛选过程提供数据支持。因此在溶出介质开始选择时覆盖范围要广一些， 最好包括一系列常用pH缓冲液，为溶出介质筛选提供一定参考。以下为溶出介质筛
6、选的一 般条件，在进行溶解度实验时应当包含：(A) 酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5.56.5、6.87.5和水；(B) 中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.8和水；(C) 难溶性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、4.04.5、6.8和水；(D) 肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；(E) 缓控释制剂pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.87.5和水。(2) 中国药典溶解度测定法中国药典2005版及2010版采用“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极为溶解、 几乎不溶或不溶”来描述药品在不同溶剂中溶解性能。检测方法：除另
7、有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25C2C 定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s,观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。定义中国药典描述浓度换算极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解 1g/mL易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解0.1g/mL 1g/mL溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解33mg/mL 100mg/mL略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解10mg/mL 33mg/mL微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100不到1000ml中溶解1mg/mL 1
8、0mg/mL极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解0.1mg/mL 1mg/mL几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10 000ml中不能完全溶解 0.1mg/mL(3)饱和溶液测定法通过配制原料药在特定温度条件下在某种介质中的饱和溶液，该饱和溶液的浓度即为 原料药在该温度条件下在该介质中的溶解度。温度可选择37 C或25 C,配置方法可选用振荡、 超声等，只要能配制得原料的饱各溶液即可。如可采用以下方法：取溶出介质于适当容器(锥形瓶)中，置一定温度(37C)水浴恒温振荡仪中，加入 适量原料使其饱和(即有一定量可见不溶原料)。一定时间(24小时及48小时)取样
9、，离 心后取上清液(或过滤)测定。注意该方法中若要准确测定37C，须注意操作过程持续保 温，否则溶液冷却至室温后所测值实际为室温条件下的溶解度结果。溶液浓度可用UV或 HPLC法测定。2.2粉体学研究原料的粒径可我们可对原料部门进行要求，让其提供基本合乎要求的原料。拿到原料 后可对原料粒径进行测定。根据药物溶解度结果可初步推测药物的粒径是否满足溶出要求， 也可比较不同粒径原料所制得产品的溶出情况老察粒径对溶出度的影响。同时关注不同粒径 的原料药对其制剂成型性的影响(比重、粘附性、堆密度、休止角、流动性、可压性、原料 药颗粒的形状观察等基本参数)。不同粒径大小的可通过过筛、粉碎机粉碎、气流粉碎、
10、球磨机等多种方式以得到不同 粒径要求的原料颗粒。根据Noyes-Whitney方程，一般原料粒径越小溶出越快(也有特例是 粒子过小反而溶出变慢，比如密度轻脂溶性强的原料等)。但并不是所有产品都是溶出越快 越好，应根据临床需要选择合适的溶出度及与之相适应的原料粒径，同时也要兼顾制剂制备 以及生产过程中对原料粒径的具体要求。(1) 马尔文激光粒径测定仪(测定的原理，样品要求需要注意)分干法和湿法，可根据药物性质选取适当的方法。通过该方法能测得较为准确的粒径参 数，D10、D50、D90及平均粒径等，且重现性佳。该方法简单方便，样品用量较少（一般 1g左右即可完成测量），测定结果准确可信，对于较细的
11、粉末，如微粉化的粉末，该方法测定结果较其他方法如筛分法准确度要高。（2）通过药典筛筛分称取一定量粉末置药典筛顶层，反复振摇药典筛使小于上层筛网孔径的粉末全部通过筛 网直至大于某层筛网孔径。通过测定每层筛网截留粉末量可计算粒径介于每两层筛网孔径之 间的粉末在粉末总量中所占比例。通过该方法测得原料粒径较为粗略，且不同试验者所测定结果差异较大，对于较细粉末 测定结果准确度较差。对于较粗的粉末或颗粒，用该方法所测结果可满足要求。2.3原料理化性质和生物学性质对原料理化性质和生物学性质，比如晶型、熔点、溶解度、吸湿性、原料影响因素及稳 定性、吸收性能等等进行一定的研究。如晶型可用X-射线衍射法测定，吸湿
12、性可于高湿条 件下测定经过一定时间的吸湿增重。通过该步研究可以初步确定处方的制备工艺及预计处方制备中可能遇到的问题。对湿热 均稳定的最好考虑湿法制粒，对湿热敏感或者转晶型的药物一般选用直压或干法，对熔点低 的药物注意压力和干燥温度，针对吸收的好坏选择是否添加增溶剂或者特殊处理等。3原辅料相容性研究根据制剂相关信息以及原料药自身的性质，设计较易制备的处方和工艺。然后对可能 涉及的处方所用到的辅料进行原辅料相容性实验，实验的设计和要求可参考制剂研发的指导 原则。实验方案设计列表，统计相关的实验数据和结果，并最终形成原辅料相容性的研究报 告，为进一步的处方筛选提供支持。通过前期调研，了解辅料与辅料间
13、、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时 选择不宜的辅料。初步考察原料与辅料在湿热条件下放置，是否会引起外观性状、含量、有 关物质等变化。可初步排除与原料不相容的辅料，筛选出处方中可以用到的辅料。或根据原 辅料混合物在不同条件下的相容性结果分析若使用该种原料须注意的问题。3.1 SFDA指导原则辅料用量较大的（如稀释剂等）可按主药：辅料=1： 5的比例混合，若用量较小的（如 润滑剂等）可按主药：辅料=20： 1的比例混合；取一定量，放置在高湿、高温、光照条件 下（同影响因素条件），于5天、10天取样，重点考察外观性状、有关物质等；必要时，可 用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药
14、本身的变化还是辅料的影响。一般将样品盛放于西林瓶后进行试验。3.2 FDA相关指导原则主药：填充剂=1： 10主药：崩解剂/粘合剂=1： 1主药：润滑剂= 10： 1其余功能的辅料可根据用量参照上述比例配制。放置条件为（1） 40C、RH75%开口，（2） 40C、RH75%闭口，（3） 60C闭口单独的原料药和辅料分别平行放样。一般将样品盛放于西林瓶后进行试验，须闭口放 置的样品加塞后加轧铝盖。于两周、四周取样检查外观性状及有关物质。仿制药可以视参比制剂的信息等具体情况选择。相容性结果为工艺及辅料选择提供很大 的依据，最好选择各条件下均稳定的辅料。但并不是相容性结果不好的辅料就一定不能用，
15、特别是对于主药本身就很不稳定的情况下。4处方工艺筛选和优化该部分是研究工作的重点。基本要求是筛选之前要有方案（方案科学合理，在前面工 作基础上，具体项目具体设计），实验过程要有记录（研发过程的记录要体现真实、及时、 完整、可溯源和重现性）、处方优化要有比较和设定关键指标（设定关键指标，优化过程就 是比较指标的过程）、实验结果要有分析和总结（发现问题、分析问题、解决问题和总结问 题）、定期要有进展汇报（带有数据分析和实验计划）、完成处方筛选和优化得到较优处方。由于药物剂型的种类很多，制剂工艺也各有特点，因此处方工艺筛选过程需针对具体情 况加以调整和优化。但要保证确定的剂型选择的依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程 可控，适合工业化生产。一般处方工艺的筛选从以下几个方面加以考虑：4.1原料原料的某些理化性质可能会对制剂造成影响。应重点关注的原料性质包括粒度、晶型、 熔点、水分、溶解度、pH值等。例如原料的粒径对固体制剂，特别是难溶性药物的制剂相 关性质具有较大影响，开发时应加以关注。此外，应关注原料药在固态和/或液体状态下在 光、热、湿、氧等条件下的稳定性，为后期工艺的确定提供参考。4.2辅料(1) 应根据原辅料相容性实验结果，优选不易于药物发生相互作用的辅料进行研究。(2) 参照药典、辅料手册、IIG以及文献报道中的辅料用量，确
