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1、附件6C反应蛋白定量检测试剂盒产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对C反应蛋白定量检测试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对C反应蛋白定量检测试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前
2、提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围C反应蛋白定量检测试剂盒是指利用免疫比浊法、化学发光法、时间分辨法、免疫荧光法等基于抗原抗体反应原理的免疫学方法对人全血、血清、血浆或其他体液中的C反应蛋白进行体外定量测定的试剂。二、注册申报资料要求 （一）综述资料 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）由肝细胞合成，在胎儿期产生，非母体胎盘传递。其产生机理是：当机体受感染或组织受损伤时巨噬细胞和其他白细胞等被激活，产生白细胞介素-6(IL- 6)、白
3、细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子TNF-a等细胞因子及其他介导物，这些细胞因子和介导物到达肝脏，刺激肝细胞和上皮细胞合成 CRP。在结构上，CRP含5个多肽链亚单位，非共价地结合为盘形多聚体，分子量为11.5万14万，CRP是一种典型的急性时相蛋白。常规CRP测定包括定性、半定量和定量分析，可用于评价感染，组织损伤和炎症性疾病。对于常规的CRP测定，参考值通常被认为是临床上含量高于10毫克/升。在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升，而在各种条件下，急性炎症48小时内，CRP值达到约20至500毫克/升。常规CRP作为急性炎症评估指标比红细胞沉降率（ESR）和白细胞计数更敏感、更可靠。
4、超敏C反应蛋白线性范围低端低于常规CRP，这种较低的范围可扩大使用适应症，C反应蛋白是非特异性的，必须结合临床症状综合评估，不能作为特定的疾病或疾病的风险的确诊依据。图1 超敏CRP与常规CRP的区别超敏C反应蛋白常见的用途可作为心血管疾病风险识别的辅助手段。配合传统的急性冠脉综合征临床诊断使用，可作为冠状动脉疾病或急性冠脉综合征复发的预警指示物。图2超敏CRP的临床意义表1 各种CRP的区别及性能要求常规CRP超敏CRP用途感染，组织损伤和炎症性疾病的评价。提供炎症性疾病的诊断，治疗和监控的信息是区分低水平炎症状态的灵敏指标, 血清hs-CRP 水平与动脉粥样硬化及急性脑梗死( ACI) 等
5、心脑血管疾病的发生、严重程度及预后密切相关参考值范围参考值范围: 约10mg/ L健康人群： 5mg / L急性范围: 20-500 mg/L参考值范围: 1mg/L推荐线性范围 5mg/L到上限 1.0 mg/L 到 10.0mg/L灵敏度明确在线性范围低端的性能确定定量限（功能灵敏度） 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、性能指标等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同。应符合体外诊断试剂注册管理办法（试行）（以下简称办法）和体外诊断试剂
6、注册申报资料基本要求（国食药监械2007609号）的相关要求。（二）产品说明书 说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、实验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，
7、并单独列明文献的相关信息。结合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，下面对C反应蛋白定量检测试剂盒说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1.【预期用途】 C反应蛋白定量检测试剂盒用于体外定量检测血清、血浆、全血和/或其他体液中的C反应蛋白浓度，适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。注1： CRP值是非特异性的，不能作为特定的疾病或疾病的风险的检测指标，不建议把CRP的具体临床诊断意义列入预期用途。注2：C反应蛋白包括常规C反应蛋白（CRP）、超敏CRP（hsCRP），具体根据临床试验核定。2.【主要组成成份】（1）说明试剂包含主要组分的名称、数量、比
8、例或浓度等信息。（2）试剂中不包含但对该项检测必须的组分，申请人应列出相关试剂/耗材的名称、货号及其他相关信息。（3）试剂盒中不包含质控品、校准品或其他耗材，应说明经验证后推荐配合使用的商品化质控品、校准品或其他耗材的制造商、产品名称以及产品货号等详细信息；如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性，质控品应有合适的检测范围。3.【储存条件及有效期】试剂的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等信息作详细介绍。并对开封后未使用产品允许暴露于空气中的温度、湿度及效期等条件予以明确。4.【样本要求】 重点明确以下内容：（1）样本采集：采集时间点是否受临床症
9、状、用药情况等因素的影响，具体采集部位及类型，详述具体的操作方法或列出相关操作指南文件以指导使用者（最好能够给出具体图示），尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。（2）样本处理及保存：样本的保存条件及期限（短期、长期）、运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数限制。（3）样本的最大可稀释倍数。5.【适用机型】所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。6.【检验方法】 详细说明实验操作的各个步骤，包括： （1）实验条件：实验环境的温度、湿度等注意事项，检验试剂及样本复温等要求。 （2）试剂使用方法（手工/半自动/全自动）、注意事项。 （3）详述待测样
10、品的预处理方法、步骤及注意事项。 （4）明确样本检测加样量及观察时间。7.【参考值（参考范围）】应注明常用样本类型的正常参考值（范围），简单介绍设定该参考值（范围）所选健康人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值（范围）”。8.【检验结果的解释】结合质控品对所有可能出现的结果进行合理的解释。本试剂的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。如存在检测灰区，应对灰区结果的处理方式一并详述。明确有可能存在的数值升高因素及数值降低因素，明确说明对何种条件下需要进行重复检测，以及在重复
11、检测时对待测样本可能采取的优化条件等进行详述。9.【检验方法局限性】（1）干扰物质及HOOK效应对检测结果的影响。（2）操作时必须严格按照操作规程，精心操作才能得到正确结果，对操作程序作任何修改都可能影响结果。（3）有关假阴性结果的可能性分析。某些未知成分屏蔽了抗原决定簇使之无法与抗体结合；C反应蛋白抗原随着样本放置时间的延长和外界温度上升逐渐降解无法被抗体识别；不合理的样本采集、转运及处理、样本中被测物质浓度过低等均有可能导致假阴性结果。10.【产品性能指标】 详述以下性能指标：注1：由于C反应蛋白目前尚无国家参考品，故选用国际约定、行业参考品或企业内部参考品，以后国家参考品若建立，采用国家
12、参考品。注2：对线性范围、分析灵敏度等的最低要求见表1。 （1）准确度：a)检测线性范围内几个浓度点的C反应蛋白参考物质（国际约定、行业参考品或企业内部参考品），检测浓度3mg/L时，结果误差在20%内；检测浓度3mg/L时，结果误差应在15%（建议相对偏差）内。注1：最低不得低于国家卫生计生部门质控允许范围。注2：推荐检测范围内高、中、低浓度样本各选一个样本测试，其中低值样本推荐hsCRP 1mg/L左右，CRP 10mg/L左右。b)回收：将已知浓度的C反应蛋白加入到血液基质或其他体液成份中，其回收率在（85%115%）范围内。c）比对：用已上市试剂盒或参考方法进行比对试验，结果应满足相应
13、要求。（2）线性范围：确立线性范围至少应取5点（包括下限、中限及上限），每次应重复测定三次，计算出直线方程y=a+bx，相关系数r值0.990。（3）分析灵敏度或检测限（空白限）：a）分析灵敏度：说明试剂的分析灵敏度或不高于某浓度水平，简单介绍确定方法，对功能灵敏度如何研究可一并注明。b）检出限：用零浓度校准品或样本稀释液作为样本进行检测，重复测定20次，得出20次测量结果，计算其平均值（M）和标准差（SD），得出M+2SD，根据零浓度校准品和相邻校准品之间的浓度结果进行两点回归拟合得出一次方程，将M+2SD的结果代入上述方程中，求出对应的浓度值，即为最低检出限。（4）重复性：同一批次的检测试
14、剂对检测范围内某个浓度的C反应蛋白样本进行重复检测10次，计算10次测量结果的平均值（M）和标准差（SD），根据公式CV=SD/M100%得出变异系数，变异系数CV（%）15%。注：推荐检测范围内高、中、低浓度样本各选一个样本测试，其中低值样本推荐hsCRP 1mg/L左右，CRP 10mg/L左右。（5）批间差：三个批次的检测试剂对检测范围内某个浓度的C反应蛋白样本各重复检测10次，计算30次测量结果的平均值（M）和标准差（SD），根据公式CV=SD/M100%得出变异系数，变异系数CV（%）值应20%。注：推荐检测范围内高、中、低浓度样本各选一个样本测试，其中低值样本推荐hsCRP 1mg
15、/L左右，CRP 10mg/L左右。（6）校准品溯源性申请人应根据GB/T21415-2008提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。（7）质控品性能要求（如有）a)定值质控品测量准确度应至少给出一种用校准品校准测量程序后测定该定值质控品的试验方法。b)均一性通常取同批号的一定数量最小包装单元的校准品、质控品，每包装单元测试1次，按下面的公式计算测试结果的平均值（）和标准差S1；另用上述校准品、质控品中的1个最小包装单元连续测试相同次数，计算测试结果的平均值（）和标准差S2；按下列各公式计算瓶间重复性CV%，所有参数的瓶间重复性结果均应符合要求。最小装量不够完成瓶间差检测的可只进行批内精密度检测。公式 1 公式 2 公式 3 公式 4 当S1S2时，令CV瓶间=0式中：-平均值；S-标准差；n-测量次数；xi-指定参数第i 次测量值。（八）生物安全性（如适用）校准品、质控品如含人源性成分，用经过国家批检合格的以下三种体外诊断试剂盒对该试剂
