《乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、摘要环孢素为窄治疗窗药物，环孢素软胶囊的生物利用度具有高变异性，因此其在临床应用中为高风险药物。环孢素软胶囊的这种高变异性与产品配方和工艺存在关联，本论文目的是找到影响环孢素软胶囊关键质量属性的关键因素及其影响机理，提出控制策略并加以控制，从而降低配方和工艺因素引起的变异性，以降低环孢素软胶囊临床应用风险。论文主要通过文献上市产品质量差异的比较；自乳化释药系统对配方的要求及关键物料属性对产品配方的质量影响风险分析，对比分析同一产品不同乙醇含量乙醇与溶出度等关键质量属性的关系，上市产品乙醇含量与溶出行为对比，证明乙醇与环孢素软胶囊关键质量属性溶出度之间存在关联，通过乙醇在产品生产和贮存过程中和的
2、变化及这种变化对产品质量的影响及目前环孢素软胶囊质量控制现状，证明通常工艺和目前质量标准在控制环孢素软胶囊的质量方面存在欠缺。研究结果证明乙醇是环孢素软胶囊中的关键辅料，且其在生产过程中容易损失，改变配方体系，从而引起溶出迟缓，有必要通过合理质量标准，提高工艺，加强过程中控制，将乙醇在产品中的含量控制在目标范围内。关键词：环孢素软胶囊；乙醇；溶出度；控制Study of ethanol control impact quality of cyclosporine softgelFor Cyclosporine is a drug with narrow therapeutic window a
3、nd Highly bioavailability Variable, so cyclosporine is a high risk drug In the clinical. The high bioavailability which has a certain relationship with the formulation and manufacture processes for cyclosporine softgel. This objective of this article is to find out the critical factor which impact t
4、he critical quality attribute and how it impact critical quality attribute. Then propose a control strategy to control it, to decrease the bioavailability variable which caused by formulation and processes.According to compare the quality of cyclosporine product in market, and the self-micro emulsif
5、ying drug delivery system (SMEDDS) formulation requirement and critical material impact formulation quality risk evaluation, and compare the dissolution profile of same product with different content of ethanol, and compare dissolution profile and ethanol content for product form market with differe
6、nt manufacture, prove that ethanol content has a relationship with dissolution profile of cyclosporine softgel. By studying the ethanol content variation in the manufacture process and store, and the impact of variation related to the dissolution, and the status of cyclosporine softgel quality contr
7、ol, to prove that normal process control and the current specification need to improve.The study prove that the ethanol is the critical excipient in cyclosporine softgel. The ethanol could easily decrease in the manufacture process and store, change the formulation system，and cause dissolve slowly.
8、It is necessary to improve the specification and process, to control the ethanol content control in target range.Keywords:Cyclosporine softgel, Quality, Dissolution, Control目录第1章引言11.1研究背景11.1.1 环孢素及环孢素软胶囊简介11.1.2 环孢素软胶囊在我国的上市情况11.1.3 环孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用21.1.4环孢素的不良反应31.1.5 环孢素制剂的监管31.2 研究的目的与意义41.2.1
9、研究的目的41.2.2 研究的意义4第2章研究设计52.1 数据来源52.2 研究方法5第3章研究结果63.1 软胶囊的应用、配方、生产及质量控制63.1.1 软胶囊的应用63.1.1.1脂溶性药物63.1.1.2低溶解性/低渗透性药物63.1.2 软胶囊的优势和劣势63.1.2.1 软胶囊的优势63.1.2.2软胶囊的缺点73.1.3 软胶囊的配方83.1.3.1 囊壳的组成83.1.4 软胶囊的生产及中间控制93.1.4.1 溶胶工艺与控制93.1.4.2 配液工艺与控制103.1.4.3 灌装工艺与控制113.1.4.4干燥和中间控制123.1.4.5 包装133.1.5 软胶囊的溶出特
10、点及影响因素133.1.5.1 囊壳的组成133.1.5.2内容物组成133.1.5.3其它因素143.2 自微乳药物传递系统在软胶囊中的应用143.2.1油脂配方分类系统143.2.3 自乳化释药体系配方组成及配方要求153.2.4 乙醇在自乳化体系中的作用与应用163.3 制剂配方对环孢素软胶囊生物等效性的影响163.3.1 环孢素软胶囊配方163.3.2环孢素软胶囊配方与生物利用度相关性173.3.3 仿制药一致性对环孢素软胶囊的要求183.4 环孢素软胶囊的关键质量属性鉴别193.4.1环孢素软胶囊的关键质量属性193.4.2环孢素软胶囊质量属性关键性评估213.5 关键辅料的鉴别22
11、3.6 乙醇与环孢素软胶囊质量属性的关系研究253.6.1 市售环孢素软胶囊乙醇含量差异及质量差异253.6.2 同一产品乙醇含量对产品质量的影响263.6.3 环孢素软胶囊对乙醇含量的要求273.7 配方及生产工艺、包装对乙醇含量的影响研究293.7.1 配方对乙醇含量的影响293.7.2 生产工艺对乙醇含量的影响313.8 对策与建议323.8.1 提高质量标准323.8.2 改进配方343.8.3 改进工艺353.8.4 加强过程中的控制35第4章结论与讨论364.1 结论364.2 讨论36IV第1章引言1.1研究背景1.1.1 环孢素及环孢素软胶囊简介环孢素又称环孢菌素A，最早是一种
12、从土壤中提取的真菌代谢物，其具有强而高选择性的一种免疫抑制剂。自1978年1开始应用于器官移植病人抗排异反应的治疗药物，从而得到广泛应用，至今仍然是器官移植抗排异的免疫抑制剂的首选药物之一2。环孢素是一种高风险、治疗指数狭窄的药物3，对给药剂量的要求比较高。在1983年，诺华制药将其制备成注射液并上市；在1990年诺华制药将其开发成商品名为山地明的软胶囊和口服液，软胶囊和口服液配方相同且生物等效4；1994年，诺华制药在山地明的基础上，将自微乳化药物传递系统技术成功应用于环孢素制剂上，成功上市了商品名为新山地明的自微乳软胶囊和口服液，软胶囊的内容物和口服液的配方相同且生物等效5。环孢素化学名为
13、(E）（2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基）-6辛烯酰-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰，其分子为环状多肽，含有11个氨基酸，环孢素的分子量为1202.6112，是一种固体的白色非结晶性的粉末，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、DMSO、乙醚等。环孢素是难溶于水的药物，为BCSII类药物6，在水中溶解度为0.004%7，是一种难溶性药物。1.1.2 环孢素软胶囊在我国的上市情况环孢素在在我国早在1993年就上市了，仿制的难度相对较大，
14、目前在国内上市的国产环孢素软胶囊生产厂家有12家8。这十二家的环孢素软胶囊均为自微乳软胶囊，大部分按6类即已有国家标准或仿制药申报注册，其中有3家为商品名药。表1-1 环孢素软胶囊在我国上市情况序号批准日期注册分类商品名生产厂家备注12011/10/126山东新时代药业有限公司22011/08/196浙江瑞邦药业有限公司32010/10/296广东仙乐制药有限公司42010/09/29田可华北制药股份有限公司1994年首次批准52010/09/26丽珠环明丽珠集团丽珠制药厂62010/08/26江苏信孚药业有限公司1997年首次批准72010/08/046上海东海制药厂82010/07/26新赛斯平杭州中美华东制药有限公司1993年首次上市92009/12/086深圳信立泰药业股份有限公司102009/08/196天津市中央药业有限公司112009/040/96北京双鹭药业股份有限公司122008/09/125台山市化学制药有限公司环孢素软胶囊的原研药为诺华制药的新山地明，在2001年进入我国，目前进口的环孢素软胶囊制剂有5家8。表1-2 进口软胶囊制剂上市情况批准文号商品名批准日期生产厂家H200703992007/12/28捷克艾瓦克斯医药有限责任公司H20030463金格福2003/9/2雅培实验室X20010348因普兰他2001/9/18韩国韩美药品
