《年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书》由会员分享，可在线阅读，更多相关《年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书1 工艺概述1.1 工艺特性药品生产质量管理规范（GMP）明确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特殊性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。要获得优质的药品，必须控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用工程设施设计方式。同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最后包装
2、形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特殊要求一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的节约制品成本。通用的生产线实施流程如下图生产线实施流程设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设备设施的初始成本，还应该确定设备 设施的最经济寿命周期成本。一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，尤其是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容2：1.2工艺布局及洁净区域划分说
3、明1.2.1工艺布局 厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规范（1998年修订）（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染
4、。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。1.2.2洁净级别的设置冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用
5、清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积2 工艺流程冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等工艺流程图如下3：3 物料衡算（1）设计课题 年产500万支冻干灭活甲肝疫苗生产线（2）冻干周期的估算 西林瓶容量为5ml，装液量为0.5ml，西林瓶底部直径为18mm，装液高度L=2mm。物料初始含水率w0为75%，初始密度0=120
6、0Kg/m3，冻结后厚度L为2mm。干燥腔内的冻结相的温度为-25，干燥室气体温度Tch=27，干燥层的热导率kd=0.0892w/(m.k)，估算干燥至含水率we为4%所需时间t1。 干燥室气体与干燥层外表面的换热热阻，近似按3mm厚水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率0.0235w/(m.k)，则干燥室气体与干燥层外表面的换热系数为 物料的初始含水量w0=75%，干基含水率升华干燥到时刻t，含水量w=0.04，干基含水率，到某一时刻t，物料中剩余的水分占原有水分的比例Y=m/m0=0.0417/3.0=0.0139干燥层的密度d=o/(1+m0)=1200/(1+3)=300Kg/m3
7、，-25时冰的升华热为2838.41KJ/Kg由于此干燥时间是按照双侧加热、双侧扩散的情况进行计算的，而我们选用的冻干机是双侧加热、单侧扩散的，所以近似认为这里的一次干燥时间是t1等于双侧扩散的两倍即26h。预冻时间估算为8h；二次干燥时间估算为14h，所以冻干周期近似为48h2。冻干曲线图如下4（3）设计条件 年工作日：250天生产班制：二班包装形式：5ml西林瓶，分装量0.5ml（4）批产量计算 因冻干周期为48h，加上辅助生产时间，批生产周期应为三天，即每三天生产一批产品5。 批产量=500*3/250=6万/批（5）批物料的计算 待分装液量=0.5*60000=30000ml/批 西林
8、瓶数量=63000支/批（按损失5%计算） 胶塞数量=63000支/批（按损失5%计算） 铝盖数量=63000支/批（按损失5%计算）（6） 冻干机隔板面积的确定6 （瓶装法） A（面积，m2）=a（每瓶占用面积，m2）*N（总瓶数）由于圆瓶之间互相错开排列整齐，因此实际占用面积可减小，大致上可乘上一个系数0.9。即A=a*N*0.9。然后在看一下真空冷凝器的捕水量是否符合要求。本次生产工艺设计中使用直径为18mm、容量为5ml的西林瓶作为冻干药品的容器。每批制品大约为60000瓶。经计算，大约需要导热搁板面积为13.7m2。导热搁板正反面都要相当平整，板温应均匀，一般板与板之间、板的每个点温
9、度应控制在1内，这样才能保证整批产品质量均一。（7）发酵罐及搅拌功率的计算每支甲肝疫苗分装25g/0.5ml，约25g，每批500万支疫苗，则需125g疫苗。设计的发酵能力为50kg/m3，装填系数为0.60，则发酵罐总容积VTS=2.5L。经过一个发酵周期的发酵，其产量便可满足一年使用，剩余的可以用冷冻保存的方法备用，不影响后续生产。若取H/D为1.2，则有：VTS=(/4)D2H2+0.131D3=2.5L 推出D=0.141m H=0.169m若NP(功率系数)取2,转数N取得120r/min，发酵液密度取1100Kg/ m3，则不通气功率:P0=N3D5NP=230.141511002
10、=0.98KW设通气比为1:0.8 m3/min，那么Q=2L/min=2000ml/min，则通气搅拌功率为： Pg=2.2510-3(P02ND3/Q0.08)0.39=2.2510-3(0.9821201.413)/1.8360.39=0.0167KW在选择电机时考虑到能量损失，假设电机的效率为50%，则电机功率P16.7W2=33.4W,我们选择40W的电机。4 工艺设备4.1工艺设备流程图4.2工艺设备选型与布置2 超声波洗瓶机 配液罐 配料罐结构：立式，上椭圆封头。下凹底封头 CDDA-20胶塞清洗机 铝盖清洗、烘干设备 生产能力干燥度蒸汽灭菌温度（）标准灭菌值注射用水压力（MPa
11、）洁净蒸汽压力（MPa）纯化水压力(MPa)外型尺寸（mm）6.5万只0.11221F0值150.25 0.9103Kg/次0.25 60103Kg/次0.25 1.1103Kg/次320014902000洗瓶机理瓶机隧道烘箱铝盖清洗、烘干机灌装机胶塞清洗机冻干机轧盖机贴签机包装机 GMP第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：(1)所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。(2)与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清
12、洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。(3)设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。(4)优先选择配有在线清洗(GIP)、在线灭菌(SIP)系统的设备。一般清洗灭菌的设备应易拆装。(5)注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按GMP的要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。(6)应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。(7)设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有
13、调整或显示功能。(8)设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。(9)设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。室内顶棚高度也应满足操作和检修要求。同时应考虑设备运入或搬出车间的方法及所经通道。另外，无菌设备的清洗，尤其是直接接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗(GIP),就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统等。同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。4.3制剂
14、设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化由于制剂工业GMP达标是个复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。4.4设备选型概述 无菌冻干粉针剂的关键生产设备为液体罐装机和冻干机，除此之外，还有其他辅助设备，如胶塞洗瓶机、灭菌柜、轧盖机、贴标签机等。国外的一些大型公司都可提供成套生产线。目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范的冻干装备。4.4.1发酵罐 2MSF系列高溶氧机械搅拌发酵罐特别适用于对溶氧要求高的高密度、高生物量、对剪切不敏感的培养体系.其中2MS
15、F-L工业罐系列，规格有1200m3 ，其特点是下部安装自吸式气液混合强化器，能将自动吸入或外供的空气均匀地与发酵液混合该发酵罐同时在上部安装机械搅拌桨，桨型与桨数根据发酵对混合传质要求而定具备强大的供氧与混合传质能力，特别适用于一些极端微生物和高密度培养。其参数如下：型号罐体灭菌方式温度控制转速控制2MSF-L1100外源蒸汽实罐原位消毒T50 ，控制精度：0.550600 rpm 控制精度：5 rpm混合强化器转速控制自动消泡PH控制DO控制罐体材质1450 rpm灵敏度 100100000212 pH，控制精度：0.05 pH5%100%，控制精度：1%不锈钢304或316L4.4.2配液罐每瓶装液量0.5ml
