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1、儿童遗传性甲状旁腺功能减退（全文）摘要甲状旁腺素分泌减少或激素抵抗都会导致功能不足的症状，分别称之为甲状旁腺功能减退（）和假性甲状旁腺功能减退（），两者均表现为低钙血症，多伴有高磷血症。分为获得性和遗传性两大类，成人基本为获得性，而儿童发病率低，多由遗传变异导致。则一般和基因变异相关，属于遗传罕见病，类型多，临床表现变异大，诊断需要结合临床表现和遗传检测。和的主要治疗都是针对低钙血症补充钙剂和活性维生素，治疗期间要监测肾钙质沉着。同时还需要关注其他激素抵抗和骨营养不良（，）的症状，予以相应的随访和治疗。甲状旁腺是非常小的内分泌腺体，重约，普通人有个，通常位于甲状腺的侧面和后面。甲状旁腺细胞上的
2、钙敏感受体（）能感应血钙的降低，从而释放甲状旁腺激素（，），随之提升血钙水平。作用于钙磷代谢的个主要靶器官：在骨骼，增加破骨活性，抑制成骨，从而动员骨钙释放入血；在肾脏，增加近端肾小管中羟基维生素向，双羟基维生素的转化，增加钙从肾小管的重吸收，并促进磷在肾脏的排泄；在肠道，通过活性维生素间接促进肠道对钙的吸收。因此，甲状旁腺功能减退（，）的特征是低钙血症和高磷血症。通常我们所指的是由于循环水平不足，而假性甲状旁腺功能减退（，）则以功能减退和抵抗为特点，因此表现为升高。的患者年龄在岁以上，多为获得性，发病率为万万，儿童多为遗传性病因，但罕见而缺乏患病率数据。而也为遗传罕见病，患病率国外有报道为万
3、万。1 病因病因的为颈部手术后损伤导致，其他病因包括自身免疫性疾病、辐射和腺体浸润性疾病（血色素沉着病、肉芽肿或转移性癌）等。此外，新生儿继发于母体高钙血症、抗体和（或）早产也可出现一过性。血清镁水平过高或过低也可影响影响分泌。儿童要重点考虑遗传病因，有报道在例儿童期发病的永久性患者中，有的患者发现致病变异，如同时合并耳聋和（或）肾发育不良，发现致病变异。而就本中心的实践看，具有典型症状和实验室检查的例儿童患者，例遗传检测发现相关致病变异（未发表数据）。遗传病因包括甲状旁腺发育不全，合成或分泌障碍和甲状旁腺功能破坏大类，总结见表。微缺失（，）在遗传病因中最为常见，从单中心数据来看，可占到遗传性
4、病因的（未发表数据）。在活产儿中的发生率为，是最常见的人类染色体微缺失，多为自发，也有的概率来自父母。的表现除外，还包括腭裂、先天性心脏病、细胞免疫缺陷、肾发育不良、听力障碍和智力落后等。但并非所有都有，如老年患者仅约有该症状，而婴儿期发病者这一比例可能高达。程度不一，可为严重的早发性低钙，或在成年后期才发现轻度低钙，也有患儿岁后低钙血症完全消退，但应激情况下可能复发。缺失包含约个基因，其中基因的丢失已可解释大多数临床表现。另一个少见的的亚型是染色体的缺失，可能和区域内基因相关。需要注意除外，、感觉神经性耳聋和肾发育不良这种表现也可出现在综合征和综合征中。虽然综合征没有心脏、免疫或腭弓异常可助
5、鉴别，但这种综合征表型变异度较大，此时遗传诊断显得尤为重要。此外，几种线粒体综合征也可合并，包括综合征，骨髓胰腺综合征、伴有乳酸性酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病（）、线粒体三功能蛋白（）和长链羟酰基脱氢酶（）缺陷以及中链酰基辅酶脱氢酶缺乏症（）。这些缺陷影响甲状旁腺功能的机制尚不清楚。由基因变异引起的在遗传性中也不少见，此时要注意定期评估诊断时尚未出现的其他内分泌腺受累。病因不同于有多种病因及不同类型的遗传变异，是由于同一个基因的不同变异所致。（）位于染色体，编码蛋白亚基，因多种激素的受体需要蛋白偶联信号传导起作用，故其缺陷影响激素信号传导，导致激素抵抗。该基因有多个可变的第一外显子，同时在
6、个不同的差异甲基化区域（）处有亲本特异性甲基化，具有高度复杂的印迹表达模式，不同变异导致不同亚型，见表。最常见的为型，除多重激素抵抗外，多合并骨营养不良（，）特征，包括身材矮小、皮下骨化、大头圆脸、短指，肥胖等。肥胖可能早在激素抵抗和低钙之前出现，与在临床与生化上存在重叠。由于在某些激素靶器官（如垂体、近端肾小管、甲状腺和性腺）中主要由母体等位基因表达。因此，同样杂合突变，父系来源变异在激素靶器官失活，无激素抵抗，无矮小及肥胖，仅有轻度表现如短指，基本同于常人，所以相对于而言，是假的，称之为假性假性甲状旁腺机能减退（）。而母系来源的变异则在激素靶器官表现，导致。示意图见图。2 临床表现低钙血症
7、为主要临床表现，而中低钙血症的发生率为，且程度比轻，可以在进入儿童期后逐渐出现。低血钙同时合并高血磷可以帮助诊断，但高磷并不是诊断的必要条件。低钙血症的症状严重程度取决于血钙水平、血钙下降速度和个体差异。可导致神经肌肉应激性增加，有麻木、刺痛感，征及征阳性，严重者手足搐搦，惊厥发作。如血钙正常后抽搐依然发作，要注意是否合并或继发癫痫。可致心动过速、心律不齐、间期延长及猝死、心肌病及心衰。长期慢性低钙血症可出现外胚层组织营养变性，如低钙性白内障、牙发育不全、皮肤角化过度、指（趾）甲变脆裂纹及头发脱落等。病程长病情重者可有骨骼疼痛。可见胃肠道功能紊乱包括恶心呕吐、腹痛和便秘等。肾脏病变的患儿出现肾
8、钙质沉着，成人中发现有肾小球滤过率下降。高钙尿症和肾钙质沉着与患者的年龄、疾病持续时间以及骨化三醇和钙用药剂量有关。此外，患有潜在肾脏疾病（如中的肾发育不全）者肾结石的风险更高。目前还很难确认肾结石是由疾病本身导致或治疗药物引起，或两者兼而有之。骨骼病变存在骨量增加，但骨转换率低，前者可能有益而后者反之，因此对骨强度和骨折风险的长期影响仍不清楚。的骨质疏松患病率不明，但水平持续升高者骨质疏松风险可能增加，同时性腺功能减退和缺乏也可影响骨矿密度。转移性钙化和均可见，多对称性分布于脑基底节，但未发现和功能缺陷相关。也可发生在眼中，偶可导致白内障、角膜混浊、黄斑变性等。的其他特征性表现除以上症状外，
9、尚有更多特殊临床表现，但总体而言患者死亡率相较背景人群并无增加。外其他激素抵抗促甲状腺激素（）抵抗后升高，降低或正常，婴儿未出现其他症状时，容易被误诊为先天性甲减。促性腺激素（）抵抗表现相对轻微，不一定升高，可能表现为不完全的青春发育和相对的性腺低功能。生长激素释放激素（）抵抗导致生长激素缺乏（），见于患者，多为部分。少见合并其他激素抵抗。表型分为以下几类（）矮身材：约患者以及的患者存在成年身高矮小的现象，部分是由于抵抗引起的所致。同时的患者骨龄提前，也为成年身高矮小的原因之一。（）肥胖：多见于型，在型中偶见。典型者为早发性的中重度肥胖。目前认为发病机制是下丘脑特异性缺乏，使表达减少。最近研究
10、发现早发肥胖人群高达有缺陷。（）异位骨化（）：异位骨化不同于钙化（）。骨化原因在于间充质干细胞缺陷而异常分化为成骨细胞，在真皮和皮下脂肪中形成异位骨岛。异位骨化是变异的特定标志，即使钙磷水平正常也可出现，而异位钙化则和钙磷水平相关。皮下骨化在和中发生率相同，男性更多见，移码突变和无义突变者比起错义突变者更为严重，在压力和创伤的区域更易出现，可在未出现抵抗和其他的表现时单独出现。进行性骨发育异常（，）是的一种亚型，仅有严重异位骨化而无其他表现。典型者从浅部的骨化发展成在深部结缔组织，骨骼肌，肌腱的广泛骨化。（）短指：是由于指骨骨骺过早闭合所致，因此在婴幼儿可能并不明显，后期出现，但短指并不是特有体征。认知功能损害从轻度的学习困难到严重滞后都可出现，目前报道为的患者和不到的或患者受累，而在患者中罕见。3 诊断诊断基于上述临床表现，再结合实验室检测和遗传检测。实验室检查低钙血症标准为总钙（）或离子钙（）。大约的总在离子化部分中，其余部分主要与白蛋白结合。酸中毒或碱中毒时需要对离子钙水平进行校正，低白蛋白水平时则需要校正总钙。测定患者降低，而患者明显升高。检测有几个注意点：（
