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1、药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury , DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代 谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。推算年发病率约19/10 万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者 的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药， 特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。DILI
2、可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来， 由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评 价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝 损伤的比例下降。大多数(95% )药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为： 代谢特异质(metabolicidiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)两 类，其特征如表1。免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1) 不可预测性；(2) 仅发生在某些人或人群(特异体质)，或有家
3、族集聚现象；(3) 与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；（5）具有免疫异常的指征;（6）可有肝外组织器官损害的表现。免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳 性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经!型组织相 容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。另一途经为中间代谢的产物，与 细胞内蛋白分子结合，通过抗原提呈细胞作用，经口
4、型组织相容性原原作用于B细胞，产 生抗加合物抗体，经抗体/补体依赖性细胞毒介导导肝细胞损伤。细胞色素P450的遗传多态性细胞色素酶P450系由一群基因超家族编码酶蛋白组成。CYP450超家族可分为家族、亚家 族和酶个体3级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度区分，同源性40%者归入 不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1。每一家族进一步被区分为亚家族。在哺乳动物的 亚家族中同源性55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A。最后根据同 一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1。再以*1表示野生型， *2以后表示变异型的变种，如CYP1A1*2。CYP的
5、遗传多态性如表2所示。胰岛素增敏剂曲格列酮（trogitazone）在临床试验2510名患者中，ALT 3ULN发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%治疗组12例ALT210ULN , 5例20ULN，而安慰剂组为0，已为上市后提供了可预测的不良事件，上市后引起89例ALF,65人死亡。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，后 又发现这些患者口相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST ）也存在遗传多态性。内质网应激（ERS ）内质网应激诱导了内部免疫途径可促成肝细胞损伤，非折叠蛋白聚集所导致的内质网应激 （ERS ）是肝脏疾病发生的重要因素，但ERS促成肝细胞死亡的机制，目前仍未阐明。
6、刺 激内质网相关蛋白干扰素基因刺激因子（STING ）可以磷酸化干扰素调节因子3 （IRF-3 ）,启动肝细胞的凋亡进程。线粒体损伤Kaplwitz认为DILI发病机制的3个主要连续步骤为：（1）药物及其代谢产物首先引起直接细胞应激（内源性途径）； （2 ）触发免疫反应（外源性途径）包括环境因素（免疫致敏、炎症、氧化应激、GSH耗竭 等）和基因因素（HLA、药物代谢酶、转运蛋白等）； （3）线粒体损伤或功能障碍，线粒体通透性改变，造成肝细胞的炎症、损伤，触发细胞凋 亡或坏死。RousselUclaf 因果关系评价法（theRousselUclafCausalityAssessmentMetho
7、dRUCAM ）即Dana量表，自1993年问世以来，不论是在出版的文献中，还是在对有引起 肝损伤可能的药物进行调控决策方面，已广泛用于评估DILI形成的因果关系。RUCAM的 准确性、可重复性及观察者自身的变异性（intra-observervariability）曾接受过评估，显 示其运用适度良好。DILI根据病程长短可分为急性、亚急性和慢性的肝脏损伤，肝脏损伤的类型可表现为目前 已知的所有的肝损伤类型，。多数情况下，DILI呈急性或亚急性发病，但在有些情况下则 表现为慢性的肝病。总体上说即使撤除引起肝损伤的药物，仍有6%左右的患者可发生慢性 肝病。慢性DILI为用药后肝生化持续或反复异常
8、，超过6个月以上，可伴有肝纤维化或肝 硬化。临床病变可分为：（1）慢性肝炎和肝硬化；（2）药物诱导的自身免疫性肝病；（3）慢性肝内胆汁淤积；（4）肝血管病变如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征；（5）肝良性或恶性肿瘤等。但用药前存在慢性HBV或HCV感染、肝硬化或门脉高压患者应除外。药物性肝病大致可作如下分类分 类急性药物性肝病急性肝细胞性损伤急性刖汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性肝细胞胆汁淤积性损伤亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤慢性药物性肝病慢性肝实质损伤慢性肝炎I占II型型IV型脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化和肝硬化慢性刖.汁淤积慢性肝内胆汁淤积胆管硬化.忙管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病肝，阻塞综合征紫
9、瘢性肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤根据 1989 年国际医学科学组织理事会（councilforInternationalOrganizationsof MedicalSciences,CIOMS ）确立的标准，药物性肝损伤分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合 性。2010 年由 FDA 药物肝毒性委员会（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee）修订。 三型诊断标准如下：L肝细胞损伤型：ALT 3 LJLN Fl. ALT/UINALP/ULNZ胆汁淤积型:ALP 2ULN !1_ ALT/UINALP/ULN3.混 合 型:ALT M3ULM ALP M2 ULNALT
10、/ULNALP/ULN51 +（轻度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，但TBILI 2.5mg/dl ,并且无 凝血功能异常（INR2.5mg/dl , 且因DILI而需要住院治疗（或原已住院的患者住院时间延长）。4 +（严重）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBILI2.5mg/dl ,且至少出 现下述情况之一：有肝功能失代偿征象（INR1.5，腹水或肝性脑病）；或出现认为与 DILI事件相关的其他器官功能衰竭。5 +（致命）：患者因DILI死亡或需要进行肝移植。也可根据是否存在相应临床症候对病例进行分类（S二有症状，A二无症状）。症候群包括： 疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙
11、痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被研究 者认为是由DILI引起。这种分类对划分DILI严重度属于轻度（无黄疸）的患者是非常重要 的。由于RUCAM计分是基于客观的检测方法，因此不同的调查者最终的评分结果实际上应当 很少或没有变异。但可能是因为关于如何配置个体评分值的某些描述以及对如何配置分值理 解上的不同造成差异。为力图对RUCAM系统的可靠性进行标准化和改进，NIH于2008 年12月DILI专题讨论会上就如何获取个体RUCAM分值达成共识，希望将等级之间的变 异性降至最小。2014年FDA的DILI专题会上，有专家指出，RUCAM是相对客观的打分系统，在临床和 科研中的价值
12、很大，虽RUCAM有缺点，但相对合理客观、结构完整，不难理解（也适于 非DILI专家）、支持系统数据收集，有其实用性。要改进参数和权重，填表指导要清楚完 整。附录，急性药物性肝损伤因果关系评价（RUCAM）急性药物性肝损伤因果关系评价（RUCAM ）肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1、服药至发病时间不相关反应发生在开始服药前或停药后超过反应发生在开始服药前或停药后超过无相关性15天*30天*未知无法获得服药至发病时间无法获得服药至发病时间无法评价初次治疗随后的治疗初次治疗随后的治疗计分从服药开始提示5-90 天115 天590天卜卯天5天或90天15天5天或90天90天+1从停药开始可疑W15天W
13、15天W30天W30天+12、病程All峰值与正常上限之间的差值ALP或TBil峰值与正常上限之间的差值停药后高度提示8天内降怜50%不适用+3任示30天内降低250%180天内下降N50%在30天后不适用180天内下降50%+1无结论没有相关资料或在30天后下降习0%不变、上升或没有资料0与药物作用相反30天后下降50%或再升高不适用-2如果药物仍在使用无结论所有情况所有情况03、危险因子酒精酒精或怀孕有+1无0年龄255岁+1年龄55岁04、伴随用药无或伴随用药使用时间与发病时间不符合0伴随用药使用时间与发病时间相符合-1已知伴随用药有肝毒性且使用时间与发病时间相符合-2有证据表明伴随用药
14、致肝损伤（再用药反应或有价值的检测）-35、除外其它原因（1） 近期感染过甲肝病毒 （antiW-IgM）或乙肝病毒 所有原因，包括（1）和完全排除+2（anti-HBc-IgM）或丙肝病毒（anti-HCV）或有其他非甲非乙型肝炎感中所有原因被排除+1染的证据；胆道梗阻（B超）；瞬AST/AID2）。近融周内）有中45个原因被排除0低血压、休克或肝缺血史。中少于4个原因被排除-2（2）有重要疾病并发症；临床和或实验室提示CMV、EBV或疱高度怀疑非药物因素-3疹病毒感染6、药物既往肝损伤的报告产品说明中有肝毒性报告+2有文献报道但产品说明中无相关信息+1尚无肝毒性报道07、再用药反应 DILI出现ALT3xULN且TBL2xULN时，通常提示预后不良，在无胆道梗阻的情况下即 使停用相关药物，死病率依然可能达到10%-50%，这就是经典的Hy s法则。已成为美 国FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准，也是众多医学和药学研究工作者信赖的医 学判断准则之一。包括以下三个方面：(1 )药物导致肝损伤，通常表现为ALT和AST升高3ULN ；(2 )少数会表现出TBil
