中药注射剂的发展与前途

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1、中药注射剂的发展与前途吴文轩 08 药物制剂 成都中医药大学摘 要： 中药注射剂从首创发展到现在已有的百种品种，现在存在的安全及 不规范的危机，鉴于中药注射剂有很好的市场，应该努力规范中药注射剂的相关 法例，严格按照规定研发生产新药，这样才有利于中药注射剂的健康发展。关键字：新药研制 发展 临床研究 策略中药注射剂的定义中药注射剂 ：中国药典一部的定 义是“系指药材经提取、纯化后 制 成的供注入体内的溶液、乳状液 及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的 无菌制剂。”中药药剂剂的定义是“以中医 药理论为指导，采用现代科 学技术和方法，从中药或复方中 药中提取有效物质制成的注射剂称为中药 注射剂。

2、”中药注射剂学的 定义是“中药注射剂是指以中医药理论为 指导，采用现代科学技术和方法 ，从中药或天然药物的单方或复方中提取 的有效物质制成的无菌溶液、混 悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入 体内的制剂”。可总结 为 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技 术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入 体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配 制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药注射剂的发展历史从第一支中药注射剂发展至今已经历了 60 多年的历程。柴胡注射剂首开中 药注射剂之先河。1941 年，由利华药厂研究室主任韩刚提出了柴胡制作针

3、剂的 主张和设计方案，并牵头研制。最终研制出的了的柴胡注射剂，且效果好无副作 用，更值得一提的是该注射剂和好的保留了中药的主要特征。这一重大成果引起 了整个医药界的强烈反响。这不仅为临床提供了有卓效的药品，并且标志着中药 注射剂时代的来临，使传统中医药在危急重症领域发挥积极作用的设想成为可 能，对中药药剂学的完善与发展具有中药的理论价值和时间意义。1954年 12 月 武汉制药厂经过重新鉴定后开始投入大批量生产，成为国内工业化生产的第一个 注射剂品种。建国以后，开始着手发展对中药注射剂的研制工作， 50 年代中期 到 60 年代初，先后研制出了“抗 601 注射液”、“板兰根注射液”等 20

4、多个品 种用于临床。在 70 年代“大搞中草药运动”中曾制出上千种中药注射液，除了 中国药典收载外，各省市卫生部门不定期陆续制订了“中草药制剂规范”、“标 准”收载了大量的中药注射剂，据统计，有资料报道的就达 700 余种。但由于盲 目性大而技术不太过关，现在已所剩很少。进入80、90 年代，中药注射剂研究 技术指导原则出台以后，广大中药科技工作者在中医药理论指导下，应用现代 科学技术，研制成功了数种中药注射液，中药注射剂又陆续被批准生产。从注射剂发展开始，中国药典也予以相当的关注，中国药典1977 年 版一部收载 23 种，如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪 注射液和银黄注

5、射液等。1985 年版中国药典收载了盐酸麻黄碱注射剂。1995 版中国药典收载止咳灵注射剂和双黄连粉针剂。部颁标准收载中药注射剂 70多种。19851998年，批准生产的中药注射剂11 个品种。具有生产标准文号 的中药注射剂共计 105个品种，其中4个粉针剂。现在批量生产用于临床的中药 注射剂约近 40 种，但是不少品种的工艺水平、质量标准还尚待改进提高，仅少 数品种工艺教为成熟。影响较大、质量稳定的品种有清开灵注射液、康莱特注射 液、生脉注射液、参芪扶正注射液以及双黄连粉针等。近年来，由于执行 GMP 标准，采用先进设计和洁净技术，以及制剂生产工艺 开发了新的给药注射剂剂型，促进了中药注射剂

6、工业水平的提高。进入了中药现 代化的时代，采用以现代测试为手段的质量控制标准，特别是中药指纹图谱这一 世界性语言在中药注射剂中的应用，使对中药有效成份和有效部位的评价有了数 字化的概念，促进中药注射剂工艺的统一、规范和优化，稳定产品质量，提高质 量标准的可控性，通过现代科学手段让世界了解中药，让中药走向世界。中药注射剂的现有市场中药在一些疾病治疗中发挥了较好的作用。如丹参、生脉、参脉注射液是治 疗心脑血管疾病常用的注射液，康莱特注射液和艾迪注射液在治疗肿瘤方面发挥 了良好的作用，鱼腥草注射液是医院临床常用的抗病毒产品等，清开灵注射液等 列入全国中医医院急诊必要中成药目录，参脉、醒脑静、清开灵注

7、射液在抗击非 典中取得令人瞩目的成绩。2004 年美迪信中成药医院临床用药市场调查显示， 临床用药占主导地位的中药产品属于中药西制类，它们的剂型和生产工艺有别于 传统中成药。排在中药用药前 3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注 射液。从统计数据还可以看出，排名前10位的药品中有 7个为注射剂或注射用 中药制剂。排名前 20 位的产品中，绝大部分都是心脑血管类产品，中药在心脑 血管疾病的治疗中甚至可以与西药产品相抗衡。不难看出，中药注射剂是市场竞 争最激烈的领域，也是制药企业研究开发的热点。早在康莱特注射液走出国门之 前，德国研制的金纳多注射液（银杏叶制剂）已经成为中药注射剂中的“舶来

8、品”，目前欧美企业及研究机构正纷纷研究中药注射剂。现有中药注射剂的问题及危机多数传统中药的成份复杂，有效成份尚不清楚，加之中医用药多属复方，因 此给中药注射剂的制备和质量控制带来一定程度的困难。中药注射剂的提取方法 不够完善，大部分产品是中药材综合成份的提取物，一些大分子的杂质未能完全 除尽，经放置一段时间后产生色泽发深、混浊、沉淀、使澄明度不合格，甚至疗 效降低影响临床应用。中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响。 除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加 药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。 目前引起中药注射剂不良反

9、应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或 方法预示临床不良反应的发生情况。相关研究工作较薄弱。据国家药审中心专家透露，现在已有国家标准的 100 多种中药注射剂中，由 于药品标准颁布的时间不同，已有国家标准中药注射剂的质量标准中不可避免地 留下当年技术发展水平的烙印，因而水平参差不齐。除少量新药标准外，大部分 中药注射剂的质量标准有待提高。部颁标准收载的 70 种注射剂中，有 9 种以芦 丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁，8 个品种无含量测定项 目，约 5 个品种仅规定特定波长下的吸收值，有的品种可测成分的含量很低，还 有的品种缺少原料标准。依据不完善的标准进行仿制，难以

10、保证仿制药与被仿制 药的一致性。中药注射剂的不良反应问题值得关注。据有关文献，中药注射剂在临床上的 不良反应明显多于其他剂型：19601993 年 780篇 3009 例中药不良反应报道中， 注射剂引起的仅占6.3；19901999年460 篇1291例中药不良反应报道中， 注射剂引起的占 55.62；中药注射剂的不良反应类型以过敏反应（ 44.6%）和 过敏性休克（22.8%）为主。引起中药注射剂临床不良反应的原因是多方面的，除了上述质量原因，还和 药物的成分有关，因为有的中药有效成分本身就是致敏原，如绿原酸及一些动物 性成分。此外临床使用不当也是出现中药不良反应的重要原因，包括：中药注射

11、剂和其他药物混合使用，超剂量使用。此外不按照中医理论辩证使用，也是造成 不良反应原因，而且这个问题往往被忽视。中药注射剂在临床运用最大的阻碍来自医生对其安全性的担心，其次是对其 疗效的不信任。新华信医药咨询中心曾经调查过10城市37家医院 66位医生， 询问其对清热解毒类中药注射剂的评价。调查结果显示，近六成医生认为中药注 射剂比抗生素更不安全，近七成的医生认为清热解毒类中药注射剂疗效不如抗生 素，而且持这种观点多为西医和大医院的医生。发展新中药注射剂需要注意的问题 由于中药注射剂的大量问题的涌现，引起了多方的关注。2000 年 4 月，国 家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通

12、知”中决定：（1）暂 停中药注射剂的仿制审批 （2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制 剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布 资料来源 :医 学 教 育网 。（3）已批 准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准，经 省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在 2004 年底 完成。否则，将撤销其生产批准文号。2002 年 10 月“药品注册管理办法”规定 中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂 安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理办法实 施以后，国家药监局于2003年 3月在说明有关搣

13、已有国家标准的中成药和天然 药物制剂攠方面的问题 时指出： 从 2002 年 12 月 1 日起，停止执行我局关于 加强中药注册管理有关事宜的通知中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是 申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于 100 对，同时 还必须进行指纹图谱检测标准的研究。因此要立项发展新中药注射剂时，因从以下 3个方面入手：（一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题 1、仿制中药注射剂应对该品种 的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，安全、有效 是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良 反应监测中心通报具有明显不良反应的

14、品种，应采取慎重态度。 2、目前，已有 国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材 选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至 2004 年底前，已有国家标准中药注 射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）。届时，仿制注射剂仍应 符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一 致性。如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故 申报单位应充分考虑立项风险。 3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗 及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎 重考虑临床用药的需要。（二）药学方面 1、仿制中

15、药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收 季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一 致。 2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新 药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。 3、仿制注射剂的处 方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确 的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。 4、注射剂所用辅料 一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其 安全性。 5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有 相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察

16、内容，以加强对注射剂贮藏期 间质量稳定性的考察。（三）药理毒理方面 1. 仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的 过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。 2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾 按新药审批办法药品注册管理办法进行评价和审批，在申请仿制生产时， 建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。3. 应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述。建议提供国家药品 不良反应监测中心的检索报告。应根据不良反应情况进行相应的安全性研究。（四）临床方面 1仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1 期 临床研究应重点进行安全性观察。 2仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研 究应按药品注册管理办法中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人 为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相 关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释 用输液种类、