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1、全球单克隆抗体药物获批上市情况分析自1986年第一只单抗进入市场以来，截至2013年，经美国FDA批准上市的单抗药物一共有46种，进入临床试验阶段的单抗则接近220多种，治疗范围涵盖肿瘤、自体免疫疾病、治疗器官移植排斥反应、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最大，种类最多。2010年肿瘤和自身免疫抗体药物占据整个单克隆药物市场76%的份额。此外，抗体还应用于病毒感染、心脑血管、骨质疏松等领域。 在已批准的抗体药物中，抗肿瘤药物占42.5%，免疫性疾病药物占32.5%，器官移植药物占7.5%，心血管疾病药物占7.5%，感染性疾病药物占2.5%，其他药物占7.5%。 图
2、1：全球已批准单抗药物-治疗领域分类 国际批准的抗体药物中，主要靶点有二十五个，包括CD20、CD25、CD33、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、呼吸道合胞体病毒F蛋白、人表皮生长因子受体-2（Her2）、肿瘤坏死因子alpha（TNF）、VEGF（血管内皮生长因子）及EGFR（表皮细胞生长因子受体）等。 抗体药物治疗因其靶向、低毒、疗效好、能杀灭对化疗药物不敏感或耐药的肿瘤细胞，在与化疗药物联用时取到了良好的疗效，因而发展迅速，逐步的成为部分肿瘤领域一线治疗选择。 1997年，FDA批准美罗华（利妥昔单抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；1998年赫赛汀（曲妥珠单
3、抗）用于Her2阳性的乳腺癌治疗。至2013年2月，FDA共批准14个抗肿瘤单抗。2013年FDA批准Genetech抗体偶联抗癌药（ADC）Ado-trastyzymabemtansine上市，用于HER2转移性乳腺癌的治疗，为晚期HER2转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。 抗肿瘤单抗主要分为三大类、10个靶点： 以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的单抗，贝伐珠单抗抗血管生成作用，多用于治疗结直肠癌； 以表皮生长因子受体(EGFR)家族为靶点的单抗，如抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗），抗Her2单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1）用于治疗结直肠癌、乳腺癌、胃癌等实体
4、瘤。 以白细胞分化抗原CD分子为靶点的单抗，如抗CD20、CD30、CD52等单抗，多用于治疗白血病和淋巴瘤；利妥昔单抗等。 表1：单抗药物作用靶点与主要抗肿瘤适应症 表2：1994-2013年FDA批准的抗肿瘤单抗药物 由于肿瘤坏死因子TNF-和白细胞介素体内浓度异常导致了自身免疫性疾病的发生，因此抗TNF-和白细胞介素开创了治疗相关重大疾病的崭新时代，可有效治疗和延缓上述疾病的发展。依那西普、英夫利昔、阿达木单抗、赛妥珠和戈利木是目前已上市的中和TNF-的抗体，它们对氨甲喋呤治疗反应不足的活动期的风湿性关节炎患者，无论是单独用药，还是与氨甲喋呤联合应用，均能显著提高患者对治疗的反应，临床上
5、有抑制关节进行性损伤、缓解症状、促进关节物理功能等效果。 另外，抗CD20抗体美罗华联合氨甲喋呤，用于对其他TNF-拮抗剂治疗无效的活动期的成年人重度风湿性关节炎病例时，具有很好的疗效。 表3：FDA批准的治疗自身免疫性疾病的单抗药物 FDA批准的用于其他治疗领域的单抗药物中，器官移植药物占7.5%，心血管疾病药物占7.5%，感染性疾病药物占2.5%，其他药物占7.5%。单抗药物在抗骨质疏松、老年病眼科的黄斑变性等疾病也有较好的疗效。 表4；FDA批准的器官移植抗排斥、病毒感染、心脑血管、骨质疏松等疾病的单抗药物单克隆抗体市场分析市场容量、上市药品、问题与挑战单克隆抗体市场分析国际市场抗原通常
6、是由多个抗原决定簇组成的，由一种抗原决定簇刺激机体，由一个B淋巴细胞接受该抗原所产生的抗体称之为单克隆抗体（Monclone antibody）。单克隆抗体可以选择性的以一种抗原为靶点来治疗癌症和其他疾病。据国际货币组织（IMS）不久前公布的统计数字，单克隆抗体类药物以400亿美元领跑2009年畅销国际医药市场，市场价值高于同样在生物工程药物市场风靡的疫苗类产品和TNF（肿瘤坏死因子抑制剂类）。2007年单克隆抗体类药物销售额为260亿美元，到2009年两年间销售额增长了54%。Datamonitor曾在2008年预测2013年世界单克隆抗体类药物市场价值将翻一倍，以当前的增长情况看，这个预期
7、应该会轻松实现。另外，2009年单克隆抗体销售额占全球医药市场总销售额的4.9%左右，占全球生物工程药品和生化药品销售额的31%。近年来是单克隆发展的黄金期，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂，日益成为癌症及其他疾病治疗市场的新宠。在当今药物市场，一大批曾经的重磅炸弹级药物面临着专利到期的尴尬，而至少在2013年以前由于审批、技术和知识产权难以克服的联合障碍使得单克隆抗体药物与非专利竞争绝缘。除此之外，单克隆抗体产品的高回报也是其他类别药品所无法匹敌的。据统计，单克隆抗体产品平均收入是同为靶向药物的小分子药物的三倍。单克隆抗体产品之所以拥
8、有高收入是因为此类药的需求很大，该类药针对的治疗领域有着高度未满足市场需求以及竞争相对较小的特点。还有就是因为mAbs跟上了创新靶点的步伐。单克隆抗体的竞争优势之一是对蛋白靶点的调节作用，这是其他分子药物无法做到的。2009年有科学家报道发现了具有双重靶点的新型单克隆抗体。单克隆抗体抗肿瘤药市场的快速增长将促进该类药销售额的大量增长。肿瘤科医生是最大胆应用生物类似药的人群之一，肿瘤科住院患者的快速周转将促进单克隆抗体（Mab）类药物的加速增长及快速的市场渗透，Mab类药市场还是竞争相对小的市场。2009年排在全球畅销药物排行榜前二十名的药物中，有四只单克隆抗体药。分别是排在第七位的阿达木单抗，
9、第八位的贝伐单抗，第九位的利妥昔单抗和第十一位的曲妥珠单抗。另外英利昔单抗也是市场较为畅销的产品。2007年Datamonitor预测八种新单抗产品将在20072013年期间，共同实现年销售额增长110亿美元，这八种产品是Elan/惠氏的bapineuzumab; 安进和卫材的denosumab; 阿斯利康/雅培的Numax (motavizumab); 强生/先灵葆雅的golimumab; 基因技术/诺华的Lucentis (ranibizumab); 罗氏/中外的Actemra (tocilizumab); Biogen Idec/Elan公司的Tysabri (natalizumab)以
10、及UCB公司的Cimzia (certolizumab pegol)。中国市场在我国单克隆抗体药物无到有，在我国医药市场发挥越来越重要的作用。目前我国单抗市场规模超过十亿元，并且每年以50%以上的速度递增。单克隆抗体市场近两年在我国发展很快，不断有新的品种被引入，因此各只药物的市场份额也在不断的变化中。从市场现有品种看，与世界市场仍有一定的差距，因此未来几年中仍将不断有新品种上市，市场格局将进一步做深入调整，但是单抗产品在我国临床越来越广泛的应用，和将对癌症治疗及其他相关领域市场的影响将越来越明显的大趋势不会变。表格 1 2005-2009年前三季度我国单抗产品市场份额变化图 1 2009年前
11、三季度各单抗品种用药金额份额在我国用药金额最高的产品是利妥昔单抗，由罗氏公司生产，商品名为“美罗华”。该药进入我国市场较早，2000年就已经获得进口批文。曾经在单抗市场独占50%的份额，受各种因素影响近两年用药份额开始下降，2009年前三季度份额降至36.62%。曲妥珠单抗也是在世界单抗市场较有影响达的单抗产品，由罗氏公司生产，商品名为“赫赛汀”。进入我过时间相对较晚，因此市场份额始终不敌利妥昔单抗，但是近两年市场份额一直处于明显上升中，2009年略有下降为22.67%。西妥昔单抗由默克公司生产，商品名为“爱必妥”。该药在世界结直肠癌和头颈部鳞细胞癌市场取得了很大的成绩。在我国市场份额增长较快
12、目前份额已经超过20%。尼妥珠单抗是我国首个人源化抗肿瘤单抗药物，由中国和古巴合资的高新技术企业北京百泰生物药业有限公司开发,商品名为“泰欣生”。该药于2005年4月11日获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书,于2007年4月获得上市许可。 2008年被评选为十大热门药品。有报道称尼妥珠单抗是世界第三个治疗实体瘤的单克隆抗体药物。该药2008年进入我国医院统计，2009年前三季度用药份额即达到7.55%。表格 2 2007-2009年前三季度国内市场单抗产品生产厂家份额变化单克隆抗体在我国市场仍属高端产品，主要依赖进口。罗氏是我国单抗市场最大的赢家，市场份额最高的品种利妥昔单抗和曲妥珠单抗
13、均来自罗氏制药，罗氏所有产品份额超过国内单抗产品份额半数。默克和诺华公司也都占有较高的份额。2009年中国百泰生制药凭借其自主开发的一类新药尼妥珠单抗，排在单抗生产厂家份额的前列。尼妥珠单抗的价格优势显而易见，有统计表明赫塞汀每支价格为2.58万元左右，6支一个疗程，价格大约在人民币15.4万元。而另一个单克隆抗体药物美罗华(Rituxan)，400mg/支的价格为2.1万元左右。相比之下，“泰欣生”每支定价在人民币3000元，患者完成一个疗程需要16支，价格在人民币4.8万元，与国外同类产品相比，“泰欣生”的价格仅仅是其1/3。因此尼妥珠单抗及百泰生药业在单抗市场有着巨大的市场潜力。近些年我
14、国生物工程产业正在逐步形成规模，各地涌现出多个生物工程研发基地，这都将为我国单克隆抗体等生物工程产品提供强大的技术支持和竞争力。尽管单克隆抗体市场在我国还较为年轻，但蕴藏着巨大的发展空间。单克隆抗体药物现状与前景1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经20多年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的
15、新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成
