垂体瘤发病机制

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1、发病机制垂体瘤的发病机制是一个多种因素共同参与的复杂的多步骤过程，至今 尚未明确。主要包括两种假说：一是下丘脑调控失常机理，二是垂体细胞自 身缺陷机理。前者认为病因起源于下丘脑，在下丘脑的异常调控下，引起垂 体功能亢进、增生以致产生腺瘤；垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的 表现形式之一。后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态，进而 形成腺瘤。目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身，因为下丘脑释 放激素的过度分泌，极少引起真正的腺瘤形成，而仅仅是刺激相应垂体内分 泌细胞增生及相应激素的分泌增加；垂体微腺瘤切除术显示，术后激素亢进 症状迅速缓解，长期随访的复发率较低；组织学研究显示

2、垂体腺瘤边缘并无 增生的组织包围，表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致。1-2对杂合子女性垂体腺瘤患者X -染色体失活分析发现，各种类型垂体腺 瘤均为单克隆起源，而正常的垂体及促肾上腺皮质激素（ACTH ）增生组织则 为多克隆性；分泌多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多潜能祖细胞。这些资 料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识：垂体瘤是单克隆发生的，即起源 于一个原始的异常细胞；继而发生的单克隆扩增或得利于自身突变导致的细 胞复制增殖，或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。因此基因 突变可能是肿瘤形成的最根本的始发原因，而下丘脑激素和其他局部生长因 子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大

3、及侵润可能起着一定的协同作 用。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段起始阶段和促 进阶段。在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘 脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激 活和（或）抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不 断增殖，逐渐发展为垂体瘤。3旳近些年来，随着分子生物学技术不断进步，有关基因突变与垂体瘤的发 生相关性的研究也不断深入。目前较为明确的是 gsp 癌基因与垂体 GH 腺瘤 的密切相关性。gsp基因是由Gsa a突变而正式定义的一种新的原癌基因。 Gsa a基因是一个长约20Kb的独立基因序列，由13个外

4、显子和12个内含 子组成，其碱基序列和结构功能已基本搞清，其点突变导致 Gs 蛋白 a a2 亚 单位（ Gsa a） 变异。 Gs 蛋白是 G 蛋白家族中的一员，其功能是将刺激信号 从细胞表面受体传递到腺苷酸环化酶的催化单位上，促进环磷酸腺苷（cAMP）的合成。由于生长激素的分泌是cAMP依赖性的，因此Gs蛋白与GH的分泌密 切相关；而且越来越多的证据表明 cAMP 还是一种生长介质，这样， Gs 蛋白 的改变可能又直接或间接地与肿瘤生长有关。 许多临床研究发现在垂体 GH 腺 瘤患者中较多的存在 gsp 突变，而且这种突变仅在肿瘤细胞中被发现而在周 围细胞中未发现，并且该突变具有明显的活性。这些结果表明在垂体GH腺瘤 的发生发展过程中可能有特异性的gsp原癌基因突变。除了 gsp基因外，大 量的研究表明 ras 基因突变以及 c-myc 基因的异常表达可能与垂体腺瘤的侵 袭性发展和恶性程度相关。此外，众多研究也表明许多抑癌基因可能也参与 了垂体腺瘤的发生、发展，如多发性内分泌肿瘤 1型（MEN -1 ）基因、周期 素依赖激酶（ （CDK） 抑制物 p27Kipl 基因、成视网膜细胞瘤 （Rb） ） 基因、 p53 基因等。除此之外，近些年的研究表明众多生长因子及其受体、下 丘脑释放及抑制激素受体、 神经内分泌蛋白 -7B2 等也可能参与了垂体瘤的发生及发展过程。