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1、2022治疗期bTMB可作为晚期肺鳞癌患者卡瑞利珠单抗联合化疗的预测 性生物标志物(全文)迄今为止，免疫检查点抑制剂(ICI)已经显著改善了晚期肺鳞状细胞癌 (LUSC)的治疗疗效。多项研究表明，免疫检查点抑制剂联合化疗可显 著延长晚期肺鳞癌患者的无进展生存期(PFS )和总生存期(OS )。然而 这种联合治疗方案的预测性生物标志物在很大程度上仍是未知的。肿瘤突 变负荷(Tumor mutation burden, TMB )是ICI单药治疗各种实体肿瘤 疗效的候选生物标志物，但相当大比例的患者无法提供足够的组织用于下 一代测序(NGS )计算TMB。由于利用夕卜周血循环月中瘤DNA ( ct
2、DNA ) 计算的血液肿瘤突变负荷(bTMB ),具有简便性、无创性，并且能矫正 肿瘤异质性或低肿瘤占比带来的抽样偏差，以及实现对早期治疗进行动态 监测的优势，从而成为一种更有潜力的方法。主要研究内容CameL-sq研究(NCT03668496 )是一项随机、双盲、多中心三期临床 试验，以评估卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中的有效性和 安全性。研究表明，相比化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患 者一线治疗的方案，显著提高了患者的PFS和OS。同时此研究还创新地 使用了治疗期bTMB及动态bTMB ( AbTMB=治疗期bTMB-治疗前 bTMB)作为检测指标。研究结果表明,bT
3、MB和AbTIVIB均可以有效预 测晚期肺嶙癌患者卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效。关键结论治疗期bTMB及其动态AbTMB可作为晚期LUSC患者卡瑞利珠单抗（Camrelizumab ）联合化疗的预测性生物标志物。研究设计研究共招募了病理确认为IIIB-IV期且之前未进行过全身治疗也无EGFR敏感突变或者ALK相关的基因组变异的389名肺嶙癌患者，并随机分组进行卡瑞利珠单抗联合化疗（n = 193 ）或安慰剂加化疗（n = 196 ）的治疗。其中共有270名患者收集到基线时的肿瘤组织样本和基线血（卡瑞利珠单|=|=|一 JaAO-SSOJQleuoEPUO。 -oarafca s抗联合化疗n =
4、134 ,化疗n = 136 ）样本以及245例治疗期外周血样本,并纳入此生物标志物研究分析，以探讨治疗前tTMB、治疗前bTMB、治疗期bTMB和动态AbTMB对晚期肺嶙癌患者卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效预测价值，研究设计如图1所示。Kev eliaibilitv criteria: Pathologically confirmed stage IIIB-IV squamous NSCLC:. No prior systemic treatment; ECOG PS ofOorlStratification factors: Sex; Smoking history (2400 cigaret
5、te-years vs 75%的组定义 为高bTMB组，bTMB值75%的组定义为低bTMB组(图2A 在卡 瑞利珠单抗联合化疗组中，完全缓解(CR ) +部分缓解(PR )患者的治疗 期bTMB显著低于疾病稳定(SD ) +疾病进展(PD )患者(P 0.001 , 图2B 同时，治疗期bTMB低的患者,其ORR显著高于治疗期bTMB 高的患者(73.8% vs 27.8% , P 0.001 ,图 2C ),其 PFS (中位数 9.1 vs 4.1 月;HR = 0.190, P 0.001 ；图 2D )和 OS (中位数未达到 vs 8.0月；HR=0.144 , P 0.001 ；
6、图2E )也显著延长。且经过临床信息 /治疗前tTMB和治疗前bTMB的多因素矫正后,治疗期bTMB仍然与 PFS ( adjusted HR = 0.189 ; 95% , 0.101-0.358 ; P 0.001 )和 OS (adjusted HR = 0.152 ; 95% CI, 0.075-0.308 ; P 0)MPFS(中位数,4.5个月 vs 8.5个月;HR= 2.545 ,P 0.001 ;图3A ）和OS （中位数，9.0个月vs未达到；HR = 4.199 , P=0.201 ; 图3B ）均明显缩短。尽管 bTMB与治疗期bTMB呈显著相关性 （rSpearman
7、= 0.849 ,p 0.001 ,图 3D ），但将AbTIVIB 与治疗期 bTMB联合进行生存分析时发现它们可以互补地，非重复地预测疗效。具体为, 治疗期bTMB低且AbTMB 0的患者PFS和OS最长，治疗期bTMB低 HAbTMB 0 的患者 PFS 和 OS 最差（P 0.001 ;图 3E、F 1aohoha100755025AbTMBO (n=9G)AbTMteO (n=20)P 0.001B USAOAbTMB0 (n=93) AbTMBiO (n=20)Po.e.012418.024.0Time (months)6.012.018.024.0Time (months)Dzg
8、ffiR!Q27.0.24.0f= 0.849 P 0.00121.0-1.2 0.9 -O.e 0.9 0.0 0.3 0.6 0.9 1.2AbTMBbTK75% and AbTMB0 (n7)- bTMBi75% and AbTMBiO (nF 1) bTMB75% and AbTMBO (n=86)- bTMB75% and AbTMBxO (n=9)Timt (months) bTMBi75% and AbTMB0 (n7)- bTMBi75% and AbTMteO (n11) bTMB75% and AbTMBO (n=86)-bTW875% and AbTMBX) (n) 10
9、00f -i AAO-I 5.A.5. 7542 -Ll18.06.00.0Time (months)poo79 pAoon24.0图3. bTMB动态监测分析3. 治疗期bTMB可从初始放疗SD的患者中鉴定出能长期获益于免疫治疗的患者目前，从初始放疗SD患者中区分免疫治疗长期获益的人群仍是一个挑战。 考虑到治疗期bTMB和肿瘤负荷之间的相关性，此研究又进一步探索了治 疗期bTMB能否区分最初放疗SD但最终获益于免疫治疗的人群。对卡瑞 利珠单抗联合化疗组中48例初始放疗SD患者进行分析发现，治疗期 bTMB 高的患者其 PFS（中位数 41 vs 5.6 个月;HR = 2.861 ,P =
10、0.002 ; 图 4A ）和 OS （中位数，7.8 vs 18.2 个月；HR = 3.546 ; P = 0.001 ;图 4B ）均显著更低。而对于20例初始放疗SD ,但最佳评效为PR的患者, 其治疗期bTMB明显低于其对应的基线bTMB （P 75%的比例也低于最佳评效为SD的人群（10.0% vs 32.1% ;图 4 D 1csMelpooiq50.0-40 0-30 0-20 0-10.0-0.0-(洪)WAJnM=5oA (*)eDZAJns 04=B100.075.0-50.0-25.6o.o+-0.0bTMB75% (n=11)bTMB75% (n=37)P= 0.00
11、1D (*)100.0-1400-200-100%32.1%800-600- bTM&75% bTMB75%3.0 6.0 9.0 12.0 15.0 18.0 21.0Time (months)麟早四W朝 旦座也义身身耿登而被瓯区圳k giAiiq瞻身欤旱留野翅蝴瞻晚工秘软 坦丁骂。建Y围巽买膜习中身欤身乃与尚乎,流性盟M丑尼吊芝寺由早 WM as WWS aiAiiq膜少欤柘印。凿阁U也间，宣重非说3幻场即M 秘glAliqV翠咚江用51淇苗是晋阳SO/Sdd/yyO风身乃导尚毋由*壬性融1=1小与giAliq UWrWW1净诲少好阳aiAliqV也9Niq工肯妨辿宰源归驯受是留as玉|，面迥身皿窖与9Niq瞻身欤刀E
