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1、水痘及其防治内蒙古师范大学指 导 教 师：吕 桂 芳院 系：生 命 科 学 与 技 术 学 院班 级：11 级 生 物 技 术 （2） 班姓 名：于 海学 号：20111105345水痘带状疙疹病毒简介水痘带状疤疹病毒(Var1Cella-ZosterViruS,VZV)是一种双链DNA病毒,属于疽疹病毒科,a一疤疹病毒亚科1943年,Ruska成功地通过电子显微镜观察到该病毒,使VZV成为人类最早观察到的病毒之一VZV主要由4部分组成(图1.1):中央为圆杆状病毒的核心,主要是双链病毒DNA;核心外为核衣壳,直径约IO0nm,由162个壳粒构成二十面体对称结构;核衣壳外有一层无定型的物质覆盖
2、称之为皮层,含有蛋白质和酶类;最外一层为囊膜,呈典型的脂质双层结构,上有很多突起,完整病毒颗粒呈圆形或多角形,直径120一300nmVZV基因组全长125kb,由两个相互连接的长片段(L)和短片段(5)DNA构成VZV在人体可引发两种疾病:初次感染时诱发水痘,当潜伏在体内的病毒再活化就导致带状疤疹 图1.1水痘带状疤疹病毒模式图 Fig.1.1TheideographofVarieella一ZosterVirus水痘带状疙疹病毒的糖蛋白水痘带状疤疹病毒(VZV)基因至少编码9种糖蛋白:gE!gB!gH!g工!gC!gL!gK!gM和gN,即gpl一gpIX,这些糖蛋白分别由ORF68!ORF3
3、1!ORF37!ORF67!ORF14!ORF6O!ORFS!ORFSO和ORFS(ORFgA)编码VZV的糖蛋白主要存在于病毒囊膜和感染细胞的胞膜中,与病毒的致病性和免疫原性有着密切关系gE(也称gPI)分子质量为60kDa一98kDa,具有典型的I型跨膜蛋白结构,包括个5魂4:L的亲水竹一胞外区!17aa的疏水性跨膜区和62aa富含电荷的胞内区VZV的9种糖蛋白中,gE在病毒囊膜和感染细胞表面表达量最高,它不仅是免疫系统最先识别的糖蛋白,可以诱导产生中和抗体和细胞介导免疫应答.28,还是一种多功能蛋白,对于病毒侵入细胞以及在细胞间的传播相当重要7川,而且会影响vzv的复制1gEN端保守区的
4、不同区域分别在病毒复制!病毒在细胞间传播以及再次形成包膜中起到重要作用月同源性研究表明,gE与g工非共价结合形成的复合物具有与工gG的氏段结合的能力民6gB(也称gPll)共868aa,成熟型分子质量为14OkDa,在VZV糖蛋白中的含量仅次于gE,其氨基酸序列在vzv和HSv一之间高度保守gB在vzV整个生命周期都会表达,对病毒的复制十分重要7同时,gB能引起广泛的免疫应答,既能诱导产生依赖补体或不依赖补体的中和抗体6,又能诱导T!B淋巴细胞增殖此外,gB能促进感染细胞融合,与病毒侵入细胞及在细胞间传播有关,是VZV感染早期及恢复期表达的主要抗原gH(也称gPm)共841aa,分子质量为11
5、8kDa,含有两个疏水区,包括作为信号肤的N端17aa疏水区和结合在膜上的C端疏水区,有N端糖基化位点,其糖基化及转运到细胞表面需要gL的参与创gH是vzv的主要促溶剂,能促进病毒感染细胞膜的融合及促进病毒在细胞间的传播队6,它还具有较好的免疫原性,可诱导不依赖补体的中和抗体和促进淋巴细胞增殖,通过淋巴细胞增殖实验发现gH免疫原性比gE强78,g工(也称gPW)共354aa,分子质量为6OkDa,也具有典型的I型跨膜蛋白结构,包括17aa的信号肤!278aa的亲水胞外区!17aa的跨膜疏水区和59aa的C端胞质区虽然在病毒培养过程中g工不起作用,但在病毒感染机体时它能够影响病毒的毒力g#10g
6、工可与gE结合成复合物作用于FC受体,可促进病毒在神经元间的传播闭g工具有一定的免疫原性,研究发现.感染vzv后几十年,仍可在体外检测到相当高的由CD4(+)T产生的VZV91特异性Y干扰素(IFN一Y)应答gC(也称gPV)共560aa,分子质量为95kDa一loskDa,含有一N端疏水信号序列,一C端疏水区及N端糖基化位点vZVgC与单纯疤疹病毒的gC及猪疤疹病毒gnl具有高度的同源性,在不同VZV株间gC表达量的差异也很小通过基因突变去掉水痘带状疙疹病毒的糖蛋白水痘带状疤疹病毒(VZV)基因至少编码9种糖蛋白:gE!gB!gH!g工!gC!gL!gK!gM和gN,即gpl一gpIX,这些
7、糖蛋白分别由ORF68!ORF31!ORF37!ORF67!ORF14!ORF6O!ORFS!ORFSO和ORFS(ORFgA)编码VZV的糖蛋白主要存在于病毒囊膜和感名gC后,VZV在体外的生长速率与正常病毒相同,并且在相同浓度范围内都能被肝磷脂抑制,这表明vzv在体外复制并不依赖于gc的表达-0,但研究发现gc会影响病毒侵入人体皮肤0,gL(也称gpVI)共159aa!分子质量为18kDa一20kDaVZVgL与其他疤疹病毒gL的同源性差,可与未成熟的gH结合成复合物,促进gH的翻译后加工和转运-6,gL与gH形成的gH:gL复合物能促进感染细胞的融合及多核细胞的形成VZVgL还能影响病毒
8、在体外的复制能力7,.:幻gK(也称gpV工I)在疤疹病毒属具有保守性,与vZV感染活性及胞质内病毒粒的形成有关,同时能促进感染细胞的融合/gK较难诱导机体产生特异性抗体.5,这可能与其高度的疏水结构有关,也正因为这一点限制了对它的深入研究脉冲标记实验显示gK较其它糖蛋白如:gB!gE和gH的半衰期短,这表明在病毒粒形成及病毒侵入细胞时VZV对gK的依赖性比其它糖蛋白要小-5gM及gN在疙疹病毒属具有高度保守性,但到目前为止,关于VZVgM及gN的研究很少仅有文献报道gN与Vzv的体外培养无关闭,而gM在2008年之前几乎无文献可查Yamagishi等首先对vZVgM的生物学特性及功能进行了研
9、究-7,他们发现gM具有复杂的N端糖基化位点,表达于成熟病毒粒囊膜中并聚集在感染细胞的高尔基体内体外培养时,尽管gM对于病毒的生长无关紧要,但它会严重影响病毒在细胞间传播的效率.水痘及带状疙疹1892年,Bokay首次提出水痘和带状疤疹是同一种病原体所致的假说ls1在1952年,Wel1er和Stoddard首次通过人胚成纤维细胞分离培养病毒获得成功,随后他们的研究证实,分离自水痘和带状疤疹患者的病毒在形态学和血清学上均具有一致性-91此后的研究进一步证实,水痘与带状疤疹均由VZV感染所致水痘是由初次感染VZV引起的一种疾病,主要见于儿童,感染水痘后多数儿童能够自愈,但部分儿童会出现包括细菌二
10、次感染!肺炎!脑炎!肝炎等多种并发症侧患过水痘的病人,VZV长期潜伏在脊髓后神经节的神经细胞内或脑神经感觉神经节的神经细胞内,病毒可被多种因素激活激活后病毒经感觉神经纤维下行到皮肤,在某感觉神经支配区增殖而产生疼痛的真皮疙疹,即带状疙疹带状疤疹好发于老年人及免疫力低下者2-,研究发现几乎近50%的老年人都患过带状疙疹22带状疙疹若处理不当会一学致严重的并发症如继发性疤疹后神经痛!眼盲!肺炎!脑炎及败血项l_等,个别甚至出现死!.-病例2卜水痘潜伏期为去:刊司,起病较急(;粥一39OC),有发热!头痛!厌食!个身倦怠等前驱症状在发病别小时内出现皮疹,迅即变为米粒至豌豆大的圆型紧张水疤,周围明显红
11、晕,约经2一3及水疽十涸结痴,痴脱而愈,不留疤痕皮损呈问心性分布,先自前颜部始,后见于躯F!四肢,不同部位发疹早晚可有4一sd的差别除皮肤出现皮疹外,口腔!咽部!眼结膜!肛门等处均可发生茹膜疹若患儿抵抗力低下,皮损可进行全身性播散,形成播散性水痘带状疤疹临床表现以单侧疼痛为主,可轻可重,可持续可间歇,皮疹成带状分布,从脊柱向腹部侧面延伸,绝少越过中线或波及四肢皮疹分批出现,其进展和消退如同水痘,但进展较慢,同时常伴有发热!身体不适及局部淋巴结肿大等症状,一般2一5周痊愈水痘减毒活疫苗!带状疙疹疫苗及水痘灭活疫苗目前,针对水痘和带状疤疹仍无有效的治疗方法,但水痘疫苗和带状疤疹疫苗分别可以有效地预
12、防水痘和带状疮疹汇2,2-,251974年日本Takahashi使用低温传代方法,将水痘病毒oka株在豚鼠成纤维细胞上传代减毒,建立了vzvoka疫苗株26此外,1981年美国学者报道了KMcC株候选水痘疫苗川;1994年我国也报道了北京株候选水痘减毒活疫苗的研制纵29)水痘减毒活疫苗自二十世纪九十年代,在美国!日本等国家儿童中实施普种以来,其安全性和有效性得到了时间的考验30,3-带状疤疹疫苗是由水痘减毒活疫苗浓缩而成,主要接种于老年人,其免疫剂量比水痘减毒活疫苗高出许多倍32WHO公认的水痘减毒活疫苗为oka株减毒活疫苗,它于1974年由日本Takahashi博士减毒获得Takahashi
13、博士最初从一名3岁儿童Oka的水痘水疤液中分离获得了一株水痘病毒,即oka水痘病毒株,之后于34e在人胚肺成纤维细胞(HELF)内连续培养n代,又在豚鼠成纤维细胞(GPFC)内37e培养12代用收获的病毒在儿童体内做适宜性实验证实获得Oka减毒疫苗株测试过的病毒再在人胚肺二倍体细胞(vI一38)中传3代,获得26代种子库,即适用于疫苗生产,生产时可再传2代以扩大病毒的量Oka株水痘减毒活疫苗具有良好的免疫原性,能充分诱导机体产生持久的体液免疫和细胞介导免疫应答33,甚至在老年人及白血病等恶性肿瘤病人体内也能诱导产生特异性细胞介导免疫应答33.34,具有良好的保护效果器官移植时感染水痘会导致很高
14、的死亡率,研究发现水痘减毒活疫苗对肝脏和肠移植的病人是很安全的,并且可以有效诱导机体产生免疫应答,保护个体周老年人及免疫力低下人群体内潜伏VZV病毒极易活化发生带状疤疹,在美国带状疤疹发病率每年达到百万例甚至更多网美国Merk公司于2005年开发出了带状疤疹疫苗,该疫苗是由水痘减毒活疫苗疫苗浓缩而成,免疫剂量至少是水痘减毒活疫苗的14倍,主要接种对象为老年人321接种该疫苗后可以有效诱导机体产生抗VZV特异性抗体和细胞介导免疫应答,能够有效预防带状疤疹和继发性疤疹后神经痛25,36研究还发现不管接种疫苗前VZV特异性抗体滴度如何,带状疤疹疫苗在健康成人群(大于或等于30岁)中也能诱导产生特异性
15、免疫应答,可见该疫苗具有良好的免疫原性37虽然水痘减毒活疫苗具有良好的免疫原性,但近年有文献报道健康儿童接种该疫苗后,由于疫苗病毒的活化或突变导致发生带状疤疹38.39,还有研究发现疫苗病毒从接种者传染给了家里的易感染者40,可见水痘减毒活疫苗也存在潜伏性!传染性及毒力恢复等问题而水痘灭活疫苗具有安全性高!不良反应小等特点,同时它还能克服水痘减毒活疫苗所存在的上述问题,因此对于免疫功能较低或缺失的患者,接种水痘灭活疫苗可能会更安全!更有效对大于或等于55岁的人分别接种水痘减毒活疫苗和56e灭活7天的水痘灭活疫苗进行研究发现:水痘灭活疫苗与减毒活疫苗一样,可以刺激机体产生细胞毒性T淋巴细胞应答-.尽管与其它灭活疫苗一样,水痘灭活疫苗所诱导产生的免疫应答类型和范围可能仍不足以提供充分的保护
