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1、厂标*有限公司*Pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁验证报告部 门大容量注射剂含冲洗剂*线文件编号：VR-*版本号/修订次：01/00第 26 页 共 26 页.大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁验证报告目 录1 验证目的3 2 验证范围33 验证组织成员及职责34 验证方法45 验证周期 146 工作表 157 附表 258 最终审核和批准 259 变更历史 261 验证目的确保生产的药品适用于预定的用途,符合产品注册标准,并不使患者承受安全、质量和疗效风险。降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险。从而验证清洁程序的
2、合理性、有效性和稳定性。本次验证的原因,根据生产流程及生产需求变更过滤设备而进行清洁验证,确认变更后的设备清洁后无前品种活性成分污染及清洁剂残留污染。2 验证范围2.1验证适用范围适用于大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统所用设备、管道、过滤器材等的清洁验证。2.2 验证依据验证主计划药品生产验证指南中国药典2015年版3 验证组织成员及职责部门姓名职务验证职责综合行政部质量管理负责人负责验证方案的审核与批准；负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审核与批准综合行政部生产管理负责人负责验证方案及验证报告的审核与批准生产部部长负责验证方
3、案及报告的起草；负责监督方案的实施；按验证方案对有关人员进行培训职员设备部部长助理确保设备正常运行；确保仪器、仪表的校正在合格范围内；设负责备维护、维修。质量管理部部长负责验证过程监督,方案的审核,确保按批准的方案执行；负责核对和本验证方案有关的设备验证报告；供应商的确认、审计及评价；负责对工艺验证实施过程中出现的变更和偏差的评价和处理部长助理监督验证实施QA负责验证过程的取样,监督清洁按拟定方案实施中心化验室副主任负责确定本验证方案的检验方法；负责本验证方案所需检验的技术支持和指导QC负责本验证方案涉及的微生物限度、细菌内毒素、不溶性微粒的检验、总有机碳检验的准备及测试工作,并提供检验记录,
4、填写相关验证报告。大容量注射剂车间总工艺负责培训SOP相关文件,复核相关检验数据并填写相关验证报告,协调、实施本验证方案配料岗位负责设备的清洗,填写清洁记录工艺员负责监督设备清洁按验证方案程序执行,负责验证所需文件、仪器仪表的检查与核对。4 验证方法4.1 人员培训4.1.1 目的确保验证人员熟悉本方案,能够准确地执行本方案而不会产生错误。4.1.2 确认步骤在验证实施前,由二分厂生产部对所有参与验证的人员进行方案的培训,培训应该有记录。4.1.3 记录确认结果记录到工作表1人员确认。4.2 文件确认4.2.1 目的生产该品种所需的标准操作规程已得到审核和批准。4.2.2 确认步骤在验证开始前
5、,确认在本次工艺验证中将要用到的设备操作规程、工艺、检验操作规程均已得到批准。4.2.3 记录确认结果记录到工作表2文件确认4.3 验证所需仪器仪表确认4.3.1 目的确保本次验证中所涉及设备上的仪器仪表及检验用仪器仪表已经行了校验,且是在经过允许的校验有效期内。4.3.2 确认步骤检查仪器仪表校验记录及其校验合格证,确定仪器仪表经过校验,且都在校验期内、校验结果为合格。4.3.3 记录确认结果记录到工作表3仪器仪表确认4.4设备设施的确认4.4.1 目的确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.2 确认步骤确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.3 记录确认结果记录到工
6、作表4生产设施、设备确认。4.5 验证样本的选择4.5.1 大容量注射剂含冲洗剂*线生产的品种及药物溶解性4.5.1.1 大容量注射剂含冲洗剂*线目前共生产9个品种,配料、灌封系统多产品共线生产。4.5.1.2 清洁产品的分组及活性成分的浓度及溶解性根据药物的特性,将车间产品清洁分成2组：第一组为生产前配液、灌封系统清洗水不加依地酸二钠络合管道金属离子；第二组为生产前配液、灌封系统清洗水加依地酸二钠络合管道金属离子。4.5.1.2.1 第一组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性氯化钠注射液250ml：2.25g500ml：4.5g1000ml：9g氯化钠易溶于水、甘油,微溶于
7、乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。生理氯化钠溶液250ml：2.25g500ml：25g氯化钠易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸葡萄糖氯化钠注射液250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g500ml：葡萄糖25g与氯化钠4.5g500ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g1000ml：葡萄糖50g与氯化钠9g葡萄糖易溶于水；氯化钠易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸葡萄糖注射液250ml：12.5g250ml：25g500ml：25g500ml：50g葡萄糖易溶于水乳酸钠林格注射液250ml：乳酸钠0.8g、氯化钠1.5g、氯化钾0.1g、氯化钙 0.0675gBP250ml：
8、乳酸钠0.775g、氯化钠1.5g、氯化钾0.075g、氯化钙 0.05gUSP500ml：乳酸钠1.6g、氯化钠3g、氯化钾0.2g、氯化钙 0.135gBP500ml：乳酸钠1.55g、氯化钠3g、氯化钾0.15g、氯化钙 0.1gUSP氯化钠：易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油,难溶于醇,不溶于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解,在乙醇中易溶。乳酸钠：能与水、乙醇或甘油任意混合复方氯化钠注射液250ml：氯化钠2.15g,氯化钾0.075g,氯化钙0.0825gUSP500ml：氯化钠4.3g,氯化钾0.15g,氯化钙0.165gUSP500ml：氯化钠4
9、.25g,氯化钾0.15g,氯化钙0.165g氯化钠：易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油,难溶于醇,不溶于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解,在乙醇中易溶。平衡盐冲洗液500ml：氯化钠2.63g、葡萄糖酸钠2.51g、醋酸钠1.84g、氯化钾0.185g、氯化镁0.15g氯化钠：易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨;不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油,难溶于醇,不溶于醚和丙酮。氯化镁：溶于水、乙醇、丙酮、醋酸、甲酸、阱、吡啶和乙酰胺,不溶于醚。醋酸钠：易溶于水,微溶于乙醇,不溶于乙醚。葡萄糖酸钠：极易溶于水,略溶酒精,不溶于乙醚。甘油果糖氯化钠注射液250ml：
10、甘油25g,果糖12.5g,氯化钠2.25g甘油：和水任意比互溶。果糖：果糖极易溶于水,尤其在热水中的溶解度极大。氯化钠：易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。4.5.1.2.2 第二组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性甲硝唑氯化钠注射液250ml：甲硝唑0.5g与氯化钠2.25g甲硝唑：在乙醇中略溶,在水或三氯甲烷中微溶,在乙醚中极微溶解。氯化钠：易溶于水、甘油,微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。4.5.2 验证样本选择根据上述分析,第一组活性成分均为为水溶性,以生产品种浓度最大的葡萄糖注射液500ml：50g作为目标化合物,实施清洁验证；第二组以甲硝唑氯化钠注射
11、液作为目标化合物,实施清洁验证。本次验证验证第一组,以葡萄糖注射液500ml：50g作为目标化合物。4.6 验证时间的安排本次验证实施日期：*年*月*日4.7 验证内容4.7.1清洁标准操作4.7.1.1 清洁程序分组4.7.1.1.1 同品种更换批次、不同品种注：下一品种包含上一品种全部成分更换时。4.7.1.1.2 同品种连续生产,每天生产结束清洁。4.7.1.1.3 更换品种注：下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分、同品种连续生产72小时、停产48小时及以上恢复生产前,按即将生产的产品分组进行清洁。.1 生产第一组产品前进行清洁。.2 生产第二组产品前进行清洁。4.7.1.1.4
12、重大检修,根据清洁情况,确定是否钝化,按更换品种程序进行清洁。4.7.1.1.5 特殊情况随时清洁。4.7.1.2 有效期：清洁消毒有效期48小时。4.7.1.3 合格标准4.7.1.3.1 配料罐及灌封系统清洗后罐内壁、搅拌桨、进料口、出料口应清洁、光亮、目测无污迹,外表面清洁、光亮、无污迹。4.7.1.3.2 卫生泵、过滤器内壁、进料口、出料口应清洁、光亮、无污迹,无存水。外表面清洁、光亮、无污迹。4.7.1.3.3 清洁消毒后,淋洗水微生物限度2cfu/100ml,细菌内毒素0.125 EU/ml。4.7.1.4 清洗剂及络合剂种类：注射用水、0.1mol/L的NaOH溶液、0.1mmo
13、l/L的HCl溶液、万分之二依地酸二钠溶液。4.7.1.5 消毒剂种类：75%的乙醇溶液、0.1mol/L的NaOH溶液。4.7.1.6 清洁工具：灭菌后的洁净布。4.7.1.7 清洁时限：浓配系统预清洁应在浓配结束6小时内完成,浓配系统彻底清洁应在浓配结束24小时内完成。稀配及灌封系统清洁应在灌封结束6小时内完成。4.7.1.8 清洁程序4.7.1.8.1 同品种更换批次、不同品种注：下一品种包含上一品种全部成分更换时的清洁。4.7.1.8.1.1 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.8.1.2 将剩余在稀配过滤器和管道中的药液用压缩空气吹入灌注机高位槽,灌装高位槽中药液时,不断调整灌装设置,确保灌装装量在工艺要求范围内。4.7.1.8.1.3 用洁净布蘸取纯化水擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件
