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1、子宫内膜异位症（EMs,简称内异症）是一种雌激素依赖性疾病，症状顽固，反复发作。 发病年龄日趋年轻化。在不孕症妇女中发病率为25%40%,在有生育史的妇女中，发病率 为2%5%1，该病如不积极进行有效治疗，将严重影响患者生活质量。而治疗方法是值得探讨的课题。根据美国生殖学会（AFS）于1985年提出的修正后的子宫内膜异位症 的分期法，将子宫内膜异位症分为四期:微型（I期），轻型（II期），中型（III期），重型（W 期）。重度内异症一般是指分期在IIIW期的患者。国内专家认为2，病灶直径达1cm 者，完全依靠药物清除已属无望，手术是治疗子宫内膜异位症的主要措施。手术途径包括腹 腔镜手术和经腹手
2、术。手术方式包括保留生育功能手术（保守性手术）、保留卵巢功能手术 以及根治性手术。由于根治性手术切除了双侧卵巢，其术后复发率很低，故不在本文讨论范 围之内。保留生育功能手术的目的是消除或缩减病灶，重建正常的盆腔解剖结构，恢复盆腔 环境，切断传入痛觉的神经以减轻月经及性生活的痛苦，恢复生育功能。保留卵巢功能手术 的目的是尽量保留正常的卵巢组织以维持女性激素的稳定，主要适用于无生育要求的年轻的 重度内异症患者。据统计，保留生育功能手术后复发率为 40%，保留卵巢功能术后复发率 为8%,尤其对于IIIW期重度EMs患者，术中可能未能切除隐蔽处病灶或手术种植，术后 复发几率较高，因此术后药物治疗至关重
3、要。药物的选择应遵循个体化的原则，因人而异。 现将国内外内膜异位症手术后药物的治疗及其可能应用前景做一综述。1 高效孕激素作用孕激素治疗子宫内膜异位症经历了漫长的过程，应用单纯大剂量高效孕激素，可抑制垂 体促性腺激素的释放和直接作用于子宫内膜和异位内膜，使内膜萎缩和闭经。并且孕激素具 有直接抑制雌激素受体（ER），间接抑制孕激素受体（PR）的作用。1.1传统的孕激素制剂 醋酸甲羟孕酮，2050mg/d，连续口服6个月。长效醋酸甲地 孕酮针剂，曾有学者报道第一次于月经第5天臀部肌注150mg，以后每3个月1次，单用该 药连续治疗 3 年能有效缩小巧克力囊肿体积和缓解症状，但长期应用会引起低雌激素
4、状态。 故对于术后用药可考虑缩短用药时间。安宫黄体酮 40mg/d 或炔诺酮 30mg/d 等不良反应主 要为体液潴留，突破性出血，精神抑郁及骨质丢失。1.2孕三烯酮商品名内美通，是19去甲睾酮甾体类药物，睾酮在19位上去甲基，是 一种中等强度孕激素，抑制FSH和LH分泌，同时具有较强的抗孕激素和抗雌激素作用， 并作用持久。月经第一天口服，每 3 天 1 次，连服6 个月。朱荫芝 3 等以内美通作为 术后用药，控制症状有效率为 100%，复发率仅为 2.17%，明显低于单纯药物治疗或手术治 疗的复发率。其对肝功能损害等副作用远远低于丹那唑。1.3地屈孕酮（Duphaton）为21碳17羟类孕激
5、素，它与孕酮结构相似，不同之处为 10碳上为a甲基，第9位氢原子B位，6, 7碳为双键。这种化学结构具有单纯孕激素活性, 无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性，口服用药无雌激素作用，这一点有别于其他类型孕激 素。排卵期前用药，可以阻断月经中期促性腺激素性分泌高峰，从而抑制排卵。对于内源性 孕激素缺乏的妇女，地屈孕酮有维持分泌期子宫内膜的作用 4，并且不改变子宫内膜正 常的分泌功能。口服后吸收快，可用于孕激素不足孕妇的安胎治疗。目前此药品已在 60 多 个国家 200 万以上人中使用。保加利亚学者 Picolet 5 报道，在内异症患者腹腔镜手术 后的激素调节治疗中，地屈孕酮是最好的药物。用法:口服
6、10mg/d, Bid,月经第525天使 用，连续 36 个月。国外资料报道，使用地屈孕酮与安慰剂组相比，水钠平衡与血压改变 无统计学意义 6 ，无月经改变 7。并且应用于内异症合并不孕的患者中，其受孕率 达 56.7% 8 。但地屈孕酮作为重度内异症患者术后用药，在提高受孕率、盆腔痛的缓 解、术后复发率方面与其他药物的比较有待进一步的研究。2 雌、孕激素合并疗法最常用的为口服短效避孕药，最有效的避孕药为那些含有孕激素作用最强的药物，如炔 诺孕酮0.5mg与炔雌醇0.05mg制成的片剂，每日1片，连用69个月，若有突破性出血 则增加1片。这种治疗方案使基础以及中期FSH和LH水平均降低，卵巢雌
7、激素和孕激素 水平也降低。其症状的改善取决于能否诱导闭经。临床上该方法的疗效较丹那唑和GnRH-a 差。由于价格相对较低，对于术后没有生育要求患者的防止复发可考虑使用。3 雄激素作用丹那唑为17 a乙炔睾酮衍生物。目前认为它通过活性代谢产物一甲基睾丸酮抑制下 丘脑-垂体-性腺轴的功能，抑制促性腺激素的释放，从而降低体内雌孕激素水平，同时通过 其本身具有的雄激素作用对抗雌激素，使异位的病灶萎缩或消失，以及有可能与靶器官性激 素受体相结合，使子宫内膜萎缩，导致短暂闭经，称假绝经疗法。姚书忠 9 对内异症 合并不孕的患者腹腔镜术后服用丹那唑3个月，随访640个月， 47.7%妊娠，其中 83.3%
8、停药后1年内妊娠。但是最近香港学者10报道，在一项比较丹那唑与GnRH-a在内异 症术后疗效的实验研究中，丹那唑组35%患者（7/13）因为不良反应而不能完成为期6个月 的疗程，尽管其缓解疼痛的效果与GnRH-a组相同。因其蛋白同化作用较短且强，体重增加、 痤疮、毛发增粗等，以及该药对肝功能的影响较为严重，使用时应注意掌握适应证，减少不 良反应发生。4 促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂为人工合成的十肽类化合物，其作用与天然的 GnRH-a 相 同，能促使垂体细胞释放FSH和LH，与垂体GnRH受体亲和力强，对肽酚分解的感受性降 低，其活性较GnRH高十至百倍。大剂量长期连续应用
9、GnRH-a，可使垂体分泌促性腺激素 减少，致卵巢分泌的激素显著下降，使机体呈现低雌激素状态，出现暂时性绝经，称为药物 性卵巢切除。临床常用亮丙瑞林缓释剂 3.75mg/d 或戈舍瑞林缓释剂 3.6mg 每月 1 次皮下注 射，均为月经第1天开始， 28天1次，共36次。香港的一项研究表明 10 ，用药间 隔可延长为 6 周而不影响其疗效，并且综合患者的可接受性、依从性、症状的控制、对于垂 体的抑制以及低雌激素状态的维持等方面， GnRH-a 组优于丹那唑组。 Rickes D 等报道11 ，行IUI组术后加用GnRH-a治疗的患者妊娠率（89%）明显高于仅做手术治疗组 （61%）, PV0.
10、05，行人工受孕试管婴儿卵浆内单精子显微注射技术（IVF/ICSI）组妊娠率 （75%）也高于单纯手术组（47%）。因此得出结论，重度子宫内膜异位症手术后行辅助生 育技术（ART）前使用GnRH-a治疗56个月，可提高妊娠率，尤其在IVF和ICSI技术中 特别明显。由于GnRH-a的长期应用产生药物性卵巢去势，因此，主要的副作用是低雌激素 引起的绝经期症状和骨质疏松症。现推崇GnRH-a治疗联合反加疗法，即联合使用雌孕激素 甾体类药物或非甾体类药物如双磷酸盐类、降钙素类。但有些学者认为甾体类药物的使用可 能会降低内异症治疗的效果。因此，应推崇在不破坏内异症治疗效果的同时减轻其副作用。 其原理在
11、于维持正常骨代谢和抑制内膜生长的血清雌二醇（E 2 ）有一定的浓度范围:试验 显示E 2在304Opg/ml为理想的范围。实验统计分析认为12，最佳的反向添加剂量 是每天服用醋酸炔诺酮或炔诺酮5mg结合雌激素0.625mgo5 雌、孕激素受体调节剂子宫内膜异位症患者异位内膜的生长、侵袭主要依靠性激素的支配，后者与其受体结合 而起作用，激素受体水平的调控表现在性激素及有关细胞因子可使靶细胞上相关受体的数量 上升或下调，使后者反应性增高或降低，即受体上调或下调。近年来，研究发现在细胞核中 存在分子量不同的人雌激素受体亚型hER-a和hER-B，人孕激素受体hPR-A和hPR-B。通 过内异症患者中
12、雌、孕激素受体亚型的相关性研究，筛选有效类固醇药物，探索EM相关新 基因，干预受体信息分子作用等，将成为治疗内异症的研究靶点。5.1 孕激素受体调节剂 子宫内膜异位症复发比例较高，虽可治疗但无法根治。 Bergvist 等对61例原发及复发EMs患者受体进行检测，结果显示原发异位灶中ER、PR明显低于同 期在位内膜，而复发异位灶中ER水平比同期在位内膜低，但PR水平未下降，复发内膜中 PR 水平明显高于原发。 Janne 指出，虽然异位病灶 EP、 PR 水平均下降，但复发病灶 PR 的 高表达可能是种植内膜重新生长的主要因素。米非司酮一孕激素受体拮抗剂，还可作用于下 丘脑-垂体-卵巢轴，抑制
13、 FSH、 LH 分泌和阻止卵泡发育，导致机体呈低雌激素状态，从而 预防EMs复发。方法:术后1周开始10mg/d，连续3个月。国内学者报道13，术后口 服 3 个月， 痛经、盆腔痛及盆腔触痛等症状均消失，与对照组相比差异有显著性。试验证 明14 重度内异症患者保守性手术加米非司酮治疗其复发率为 6.06%，而单纯手术后复 发率为 27.27%，具有显著统计学差异。其主要副作用为抗糖皮质激素作用。5.2雌激素受体调节剂子宫内膜异位症已被公认为是雌激素依赖性疾病，使ER水平下 调从而降低雌激素将是内异症治疗的研究方向。三苯氧胺为非甾体类雌激素受体抑制剂，在 女性具有弱雌激素和抗雌激素效应。常用剂
14、量为10mg,每日2次，6个月为一疗程。对缓 解内异症疼痛有效。长期应用可对子宫内膜起雌激素作用，引起子宫内膜增生，甚至恶变。 故应严格选择病例，对于重度EMs子宫切除术后，排除乳腺癌高危因素的患者可考虑使用。 近年来国内外研究较多的是EMs的发生与ER亚型的关系，结果不相一致。根据诸多研究, 有些学者推测， ERa 是雌激素作用的主要受体，其在上皮和间质都有表达，也许与卵巢 EMs 的发生与发展有关。有研究报道应用GnRH-a治疗内异症，其主要是使得卵巢异位囊肿中的 ERa 数量下调。 ERB 的组织分布和配体结合特性与 ERa 不完全相同，提示有可能在特定 的组织中抑制雌激素的作用。 Ta
15、ylor 等研究显示， ERB 在人体各器官组织几乎普遍的免疫 组化定位示意其可能在介导雌激素作用过程中起重要作用15。而Fu-jimoto 16等 检测发现ERa与ERB的比例在在位内膜中明显高于异位内膜，在异位内膜中ERB mRNA 表达增强，而 ERa 表达较弱，说明在内膜异位种植后，雌激素进入细胞与 ERa 结合途径 受阻，继而作用减弱，而ERB之上升则增强雌激素对受体的作用，促进了 EMs生长及发展。 有研究显示 17 ERB 对 ERa 具有调控功能，但具体每个相关分子是如何作用的、对 其在 EMs 发生过程中的分子机制的探索，还只是刚刚开始。新的选择性雌激素受体调节剂 治疗 EM
16、s 已进行临床研究，最近美国某学者 18 报道将来内异症的治疗趋势中就包括 ERB 激动剂。6 含有左旋炔诺酮药物的宫内节育器已被报道 19 对于子宫内异症引起痛经及直肠阴道内异症引起的疼痛是有效果的。 虽然节育器本身会引起副作用，但是这种方法对于内异症患者的长期治疗是有前途的。适用 于保留子宫无生育要求的年轻患者。7 免疫治疗遗传与免疫是内异症发生的两大基石。近年来，许多研究表明 :子宫内膜异位症与人体 内自身免疫系统的变化有关，认为细胞免疫或体液免疫可能参与子宫内膜异位症的发生及发 展。子宫内膜异位症患者NK细胞改变的报道结果较一致，其外周及腹腔液NK细胞对自身 及异源性内膜的细胞毒性较正常对照组低，且腹腔液的NK细胞毒性与子宫内膜异位症病灶 的分期呈负相关，故推测NK细胞使逆行的内膜组织细胞毒性减低，导致异位的子宫内膜在 腹盆腔的生长。同样，患者外周血及腹腔液单核细胞及巨噬细胞均有所改
