缓释与控释制剂的学习

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1、新剂型的学习缓释片与控释片姓名：李德清班级：11中药本（药学服务）学号:1111092101623知(：J陶快2 篇用逐渔球幽盘32 加J $,篇用逐渔急用激志尚0 BJ部考必冷平土渔急泓幽心 沪*汁薯2。13 导 11 血 3n（一）概 述首先是缓释与控释的含义1、缓释制剂（SRP）:系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速的释放药物，其余相应的 普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加 患者依从性的制剂，如葛根素缓释片。2、控释制剂（CROOF）:系指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速的释放药物，其与相应的 普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半

2、或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓 释制剂更平稳，且能显著增加患者依从性的制剂，如防心绞痛的硝酸甘油片等。其特点：1、释药缓慢而使血药浓度平稳，减少甚至避免“峰谷”现象，有利于降低药物的毒副作用， 特别适合于治疗指数较窄的药物。2、使用方便，对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高患者服药的顺应性。制剂类型有哪些？1、按给药途径分：口服制剂、注射用制剂、经皮吸收制剂、植入制剂。2、按释药机制来分：骨架型、膜控型、渗透泵型、溶蚀型、离子交换型。3、按释放方式分：定时、定位、定速释放。（二）缓释、控释制剂常用辅料1、天然辅料及其衍生物常用的有巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、明胶、海藻酸

3、钠、甲壳胺等2、纤维素衍生物常用的有MC、EC、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、醋酸纤维素、HPMC、羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸脂等3、丙烯酸树脂类常用的有 eudragit L30D、eudragit L100、eudragit RL、eudragit RS100 等。（三）缓释、控释制剂的释药原理缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在 各载体材料中，形成骨架型缓释、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型 缓释、控释制剂。1、溶出原理因药物释放受溶出速度的限制，故溶出速率低的药物本身就显示出缓释的性质。根据 Noyes-Whitney溶出速

4、率方程，可通过减小药物的溶解度、增大药物粒径（减小表面积）来降 低药物的溶出速率，从而使药物缓慢释放，达到长效作用。2、扩散原理缓释、控释制剂释药受扩散速率的限制，药物首先需溶解成溶液后，再从制剂中缓慢散出 来进入体液，药物通过扩散作用释放，释放速度由膜材的渗透性决定。3、溶蚀与溶出、扩散结合 生物溶蚀型缓释、控释制剂，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的 过程 溶胀型缓释、控释骨架制剂的释药机制也为扩散和溶蚀结合。4、渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，利用渗透压作为驱动力，均匀恒速的释放药物，较骨架 型缓释制剂更为优越，故称为“渗透泵”制剂。5、离子交换作用由水不溶性交

5、联聚合物组成的树脂，器具和捂脸的重复单元上含有成盐基团，带电荷的药物可 结合在树脂上，当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。（四）缓释、控释制剂的应用目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛。如首过作用强的药物中已有不少 被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂；头抱类 抗生素缓释制剂；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已 经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。各 种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜 剂

6、、缓释栓剂等被广泛应用于临床。缓释、控释片剂：孙伟张等】5将丙戊酸钠以1 : 2mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中， 然后加入适量聚乙二醇6 000 （PEG6 000）和滑石粉，喷雾干燥，得丙戊酸钠微囊，将微囊与8%羟丙基甲基纤维素（HPMC）、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀，直接压片，制成丙 戊酸钠缓释片，每片含主药250mg,经体外释药测定，结果表明，丙戊酸钠缓释片与普通制剂 对比，释药的速率缓慢，且无突释作用，24h释放完全。临床上作为广谱抗癫痫药。施文等6用乙酰氨基酚淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓 释片，通过测定颗粒的可压性和

7、片剂释放度来评价并确定制备工艺。实验证明，分层颗粒为较 理想的制备工艺，采用该工艺所制样品的体外释放度的体内生物利用度与美国麦克尼尔公司进 口的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。临床上作为解热镇痛药。陈 珊珊等】7研究制备法莫替丁胃内漂浮型缓释片，采用乳糖为稀释剂，果胶、HPMC为骨架材 料，十八醇为阻滞剂，制备了法莫替丁胃内滞留漂浮型缓释片。经体外释放实验，累计释放百 分率符合Higuchi方程（即释放量与时间的平方根呈线性关系），其释药速度符合零级模型， 比普通片降低，长效作用明显，成为临床上治疗消化性溃疡病1次/d的新剂型药物。朱兆思 8研制了尼群地平控释片，其方法为

8、：把适量的单硬脂酸甘油脂与蜂蜡在加热条件下用氯 仿融化，将含一定量的药物小丸用融化的蜡质溶液包上不同厚度的衣层制成微丸，将计算量的 原药粉加稀释剂（速释部分）与不同厚度的微丸（缓释部分）加片剂辅料充分均匀，过2号筛 后压片，每片含尼群地平10mg，这种采用“多级火箭式的原理”制备的控释片具有良好的控 释作用。药物进入体内后速释部分能迅速的溶解吸收并达到血药浓度，而缓释部分逐级释放， 使药物作用平稳而持久。临床用于治疗高血压。王利胜等】9研制盐酸二甲双胍缓释骨架片， 采用亲水性高分子材料羟丙基纤维素（HPMC）为骨架，加入盐酸二甲双胍、乳糖至足量，粉碎 过6号筛，充分混合。加10%聚维酮K30

9、（PVP）、乙醇液为黏合剂，制软材，加入1 %硬脂 酸镁作润滑剂，湿法制粒压片。经体外释药测定，结果表明，盐酸二甲双胍缓释片12h平均累 积释放百分率为99.47%，药物的释放符合Higuchi方程，说明本缓释骨架片有良好的缓释效 果，可持续缓药12h。临床使用的普通片（盐酸二甲双胍片）23次/d，500mg/次口服，服药 后迅速由肠道吸收，生物半衰期短，有恶心、呕吐、腹泻等消化道的不良反应。而缓释片可更 好的发挥降糖药效，提高生物利用度，减少服药次数，减轻不良反应，达到药物持久而平和释 放的目的。王雪明等10研制复方氨茶碱缓释片，用正交实验优化处方，以羟丙甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，用

10、疏水性阻滞剂乙基纤维素（EC）调节药物释放速度。采用湿法制粒压 片制备复方氨茶碱缓释片，每片含氨茶碱0.1g。用紫外分光光度法测定主药氨茶碱的含量， 用高效液相色谱法（HPLC）测定其它组份的含量，通过测定氨茶碱的体外释放度，缓释片与普 通片相比有明显的缓释效果。普通片在30min内全部溶出，而缓释片中药物释放缓慢，持续释 药可达12h，其释药曲线经Higuchi方程拟合，累计释放百分率Q与时间的平方根t1/2呈良 好的线性关系，回归方程为：Q=24.1760 t1/2 7.699、r=0.9956。临床用于治疗支气管哮 喘、慢性支气管炎、慢性喘息性支气管炎等，减少频繁给药所造成的血药浓度“峰

11、谷”波动、 易出不良作用的情况。缓释、控释胶囊剂：夏运岳等11制备的双氯酚酸钠胃漂浮型胶囊是一种理想的缓释胶囊， 能延缓释放时间，减少其不良反应的发生。其制备方法为将羧甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢 钠等辅料粉碎，过5号筛，与双氯酚酸钠混合均匀，装入空胶囊壳内，每枚胶囊含双氯酚酸钠 200mg，将胶囊放入60的恒温加热器中热处理10min后取出，自然冷却至室温即得。临床用 于抗炎、镇痛。林宁等12研制了阿司匹林胃漂浮型控释胶囊，其体外溶出属零级动力学过 程，K10 = 9.21%h；体内08h的吸收速度符合零级动力学的过程，K10=10.5%h；且体内外 数据有显著相关性（r = 0.9917,

12、 PV0.01）。临床上作为非甾体类剂抗炎、镇痛药，用于抗炎、 抗风湿治疗，能提高用药的安全性和耐药性。罗长荣等13研制乌拉地尼缓释胶囊，以丙烯 酸树脂作为缓释材料。将乌拉地尼与羟甲基纤维素钠（CMC-Na）各适量，粉碎、混匀过5号筛， 用70%乙醇制粒，60以下烘干、整粒，作为速释部分。另取乌拉地尼过6号筛，加入适量 的乳糖和聚山梨醇脂，再用丙烯酸树脂与乙基纤维素（1：2）的乙醇饱和液制粒，60C以下烘 干、整粒，作为缓释部分。以速释：缓释（1 ： 2）的比例装填胶囊即得，每粒胶囊含乌拉地尼 30mg。体外释放度测定试验结果表明，其释药过程符合Higuchi方程，达到了缓释制剂的要求， 12

13、h累积释放97.8%。临床上用于治疗严重高血压和控制围手术期高血压。缓释、控释微丸、微球：缓释、控释微丸是将药物与阻滞混合制丸或先制成丸芯后包控释衣 膜而制成小型丸剂，其粒径通常V 2.5mm，缓释、控释微丸装于微囊中，成为缓/控释微丸胶囊， 近年来大量新辅料的出现，使缓释、控释微丸显示出独特的优越性，被认为是较理想的缓/控 释剂型之一，如汤真等14采用丙烯酸树脂II号和III号为包衣材料，将双氯灭痛制成肠溶性 缓释微丸，体外溶出测定结果表明，该肠溶性缓释微丸在人工胃液中12h无药物释放，在人工 肠液中12h累积释药为84.5%,释药75%的时间为6h，达到了缓释效果。张瑜等15采用渗 透型丙

14、烯酸树脂水分散体（丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D）包衣制备卡托普利控释微 丸的研究。释药稳定性考察，取体外释药方程研究项下的微丸，置于40C、相对湿度75%的 条件下进行加速试验，分别第0、1、2、3个月测定微丸的释放度，结果微丸释药情况稳定， 克服了该药口服吸收迅速、生物半衰期短（t1/2短、仅为1.9h）等缺点，而制成缓释制剂。 临床用于治疗高血压及充血性心衰，有良好效果。翟光喜等16研制低分子肝素缓释微囊， 以乙基纤维素为囊材，正交实验设计优选制备工艺，用液中干燥法制备低分子肝素钠微囊，所 得微囊颗粒圆整，粒径在100-800Mm，载药量为56.3%。体外释放实验表明，微囊中

15、药物在 8h释放率87%左右。临床用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等疾病。覃宇 悦等17采用聚乳酸Poly （DLlactite）作为药物载体，制备替硝唑微球，可使药物 缓慢平稳的释放。药物体外释放实验表明，微球注入释放介质14d后，替硝唑累积释放率 81.2%，缓释时间长达14d以上，把药物直接注入牙周袋内，使替硝唑在牙周袋内缓慢持久的 释放，以达到持续有效治疗牙周炎的效果。缓释、控释栓剂：李华等18研制盐酸曲马多缓释栓，采用壳聚糖（CS）及丙烯酸树脂 I号为成囊及缓释材料，制成盐酸曲马多微囊，结合中空栓技术研制包含速释、缓释两部分的 缓释栓，对其体外溶出度、16名健康自愿者体内药动学特性及两者的相关性作了试验，并与 普通栓、普通中空栓比较，结果表明，盐酸曲马多控释栓体外溶出呈一级过程，K01 = 24.6h 1，显速效，K212 = 2.0464h1，显缓释作用。临床上作为直肠给药，用于缓解各种急、 慢性中度至次重度疼痛，奏效迅速，维持时间长，血药浓度平坦，生物利用度高。杨玉伟等 19研制乳糖酸阿奇霉素缓释阴道栓，以硬脂酸聚烃氧脂（S-40）为基质，羟丙基纤维素 （HPMC）为缓释材料采用热溶法制备栓剂。处方乳糖酸阿奇霉素1.2g、硬脂酸聚烃氧脂（S-40） 40.8g及羟