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1、冠状动脉粥样硬化的形成机制动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化是一种慢性动脉疾病，可引起冠心病和脑梗塞。对 动脉粥样硬化的病因和发病机制的了解，进展仍然较慢。其主要原因 是动脉粥样硬化的病因复杂，病变发展缓慢且在早期无症状。故研究 中所能得到的人体数据多是横断面的，难以肯定其因果关系；多种动 物模型的动脉粥样硬化病变又都是“速成”的。尽管近年来有了遗传 性高脂血兔的模型，但在动物模型中，仍难观察到类似人的多年来自 然形成病变时那种细微而重要的变化。近年来，虽然很多实验室用了 细胞培养等技术，但也与在体的情况有一定差距。临床和流行病学多 年来随访观察所用的指标为急性心肌梗塞或猝死发生率，这类指标的
2、 影响因素极为复杂，不易确切地推测到动脉粥样硬化的程度。目前尚 缺乏无创地、能比较准确地重复测量动脉壁（特别是冠状动脉及脑动脉） 粥样硬化病变程度的可靠方法，因而对诸多危险因子的确定也是根据 其并发病的症状或体征，而不是根据粥样硬化的程度。在动脉粥样硬 化的研究中，过去多是对危险因子（特别是高脂血症、高血压）、人体尸 检材料或动物模型动脉粥样硬化的形态以及生物化学等进行研究，后 来才逐渐转向对动脉壁的有关细胞成分（内皮、平滑肌及单核巨噬细 胞）和细胞因子、生长因子及其受体的细胞和分子生物学方面的研究。 近年来这方面的研究发展迅速。为便于理解，下面简要复习一下正常动脉壁的基本结构、功能、 动脉粥
3、样硬化病变分类，然后简述动脉粥样硬化的病因学说和病变形 成的机制。一、正常动脉壁的主要结构与功能正常动脉 （肌型和弹力型）壁从形态上可清楚地分为三层，即内膜 中膜及外膜。（一）内膜内膜位于动脉腔面，包括一连续的单层内皮细胞（EC）与其下一层 断续的弹力纤维称内弹力膜。在内皮与内弹力膜之间，有结缔组织 （胶 原、弹性蛋白、细胞外基质)和平滑肌细胞(SMC,小儿偶有)。随着年 龄的增长，其基质和SMC渐增，内膜变厚。内膜并非仅为循环血液与 动脉壁之间的屏障。 EC 的代谢十分活跃，它参与血液-血管壁的许多 重要生理功能，包括凝血、纤溶、血小板粘附和聚集、白细胞粘附和 迁移，以及通过其合成与分泌的多
4、肽、糖蛋白或直接的细胞间信息交 流，调控动脉壁平滑肌细胞的功能(如增殖，舒张和收缩)。现将其与动 脉粥样硬化密切有关者简述如下。1在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于内膜上的硫酸 乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列环素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚 集。前者还能加速抗凝血酶皿对凝血酶的灭活作用以及 EC表面的 thrombospondin 与凝血酶结合后，激活 C 蛋白；后者再与 EC 合成 的 S 蛋白，形成复合物，灭活血液中某些凝血因子，从而防止血小板 单核细胞等在血管腔面粘附和血栓的形成；2. 合成和分泌与凝血有关的因子。如恤因子复合物，介导血小板 粘附于内膜损伤处，参与止
5、血作用。3. 合成和分泌纤溶酶激活剂如组织型纤溶酶激活剂(t-PA)。可 与纤溶酶特异地结合，产生纤溶酶激活剂的抑制剂(PAI)。4调节血液和组织间物质的运转或交换。5对某些血管活性物质的激活与灭活。6 .合成与分泌血管舒张因子如前列环素(PGI 2 )、血管舒张因子 (EDRF)以及收缩因子如内皮素(ET)、血管紧张素(Ang)等，以调节 SMC的舒缩功能从而维持动脉的张力。7 .合成细胞生长的刺激因子如血小板源生长因子(PDGF)样物质 和抑制因子如HSPG等。8有多种物质的受体可介导多种血管活性物质的作用。 某些血管活性物质的作用，有赖于内皮的完整性。物理的、化学 的以及激素刺激，可使E
6、C活化而分泌血管活性物质。EC参与凝血-抗 凝血、纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩-舒张的多种作用 在机体的生理情况下，这些介质的作用平衡，并偏向于抑制因子占优 势，EDRF和PGI 2对血管有重要的保护作用，即抑制SMC的收缩和 增殖、抑制血小板聚集以及血小板和单核细胞粘附于内膜表面，从而 防止血小板脱颗粒和释放强力的生长因子如PDGF、中和有细胞毒性 的自由基。在动脉粥样硬化好发部位的EC，其保护作用下降。大量研 究指出，在人和其他动物早期动脉粥样硬化处，EC的EDRF释放功能 低，并伴有内皮源性收缩因子(EDCF)以及生长因子释放增加，从而引 起血管痉挛、局部血栓及动脉粥样硬化
7、。因此，内膜既为靶器官，又为某些激素、血管活性物质、止血物 质以及氧自由基的来源。故EC在动脉粥样硬化的发生、发展中有重要 作用。(二) 中膜中膜位于动脉壁中层。肌型动脉由SMC和结缔组织以及与外膜分 界的断续弹力纤维形成的外弹力膜所组成；弹力型动脉则除SMC外， 尚有大量弹性蛋白和胶原。中膜的形态随年龄增长的变化较小。 SMC 通过其中收缩蛋白(主要为肌动蛋白和肌球蛋白)的舒缩以维持动脉的张 力。除神经体液的调节外，动脉的收缩性也受控于局部因素，包括 PGI 2、心房肽(ANF)等舒张因子以及ET、Ang口等收缩因子，合 成结缔组织以维持动脉壁的完整性。动脉壁SMC有收缩和合成两种表 型，前
8、者为成年人正常动脉壁SMC的主要表型，含有较多肌丝和较少 的细胞器，主要功能为控制血压；后者则存在于胚胎的正在生长或受 损后的动脉，主要功能为增殖和合成细胞外基质。SMC增殖时需先由 收缩转变为合成表型，促细胞分裂因子仅能作用于后者。这两种表型 在众多因子(来自血液、粘附血小板及单核细胞以至SMC本身)的作用 下可互相转变。巨噬细胞能促使培养的血管SMC由收缩表型转变为合 成表型，可能由于巨噬细胞(m ?)分泌的内切糖苷酶降解SMC基底膜 中 HSPG 而促进这一转变。血小板和 T 淋巴细胞也能分泌这种酶。 SMC在人的受损动脉可合成PDGF样因子及其受体，并通过自分泌作 用而刺激其自身的增殖
9、而合成大量细胞外基质。在冠状动脉移植术患 者的主动脉曾分离出单纯疱疹病毒的mRNA，提示SMC的增殖可能 与病毒感染有关。(三) 外膜夕卜膜为动脉壁的最外层。有成纤维细胞和SMC疏松地散存于胶原 与基质中。(四) 结缔组织动脉壁的结缔组织包括弹性蛋白、胶原及基质 (蛋白聚糖及其他糖 蛋白)。动脉壁SMC和EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)和其 他糖蛋白如纤粘连蛋白(FN)，层粘连蛋白(LN )等均有重要的生物活 性，如 HSPG 带有较多负电荷能控制离子的通透性，低密度脂蛋白 (LDL)与动脉壁某些PG结合后，可影响其结构，从而促进m ?及SMC 摄取以至脂质沉积，另外还可使 LDL
10、对过氧化的敏感性增高。过氧化 LDL 易为 m ? 摄取。细胞外基质通过复杂的相互作用能调控以及受控 于血管修复过程中的一些重要细胞反应，如在增殖方面， HSPG 的核 心蛋白和LN中，均有上皮生长因子(EGF)样的重复片断、HSPG与碱 性成纤维细胞生长因子(bFGF)结合以储存bFGF。另外，HSPG还可调 控细胞粘附。动脉粥样硬化病变时，蛋白聚糖的合成与正常不同，如 病变中硫酸皮肤素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。二、动脉粥样硬化病变简介 动脉粥样硬化可发生于弹力型动脉和大、中等肌型动脉如冠状和 脑动脉。患者多因并发冠心病或脑卒中而发病或致死。动脉粥样硬化 病变特点主要为以下几项。1局灶性
11、病变常发生于动脉分叉处。 2病变始发于内皮细胞功能性的改变。3 .病变的最重要细胞为SMC。SMC由中膜迁移到内膜并增殖及 合成较多的细胞外结缔组织。4病灶随严重程度不同在细胞内外有不同脂质，其中主要为胆固 醇。细胞内有大量脂质的称泡沫细胞，后者主要来自 m ? ，可来自 SMC。动脉粥样硬化的经典分型为脂纹，纤维斑块及复合病变 3 种。这 种分型未包括脂纹前期的病变，因而有的作者又增加了弥漫性内膜增 厚和局灶性内膜水肿(胶样病变)两种。胎儿期主动脉 EC 紧贴在内弹力 膜上，几乎无内皮下间隙，出生前后，中膜的SMC通过内弹力膜上的 小孔或断裂口进入内膜并增生，同时合成并分泌结缔组织，细胞内偶
12、 有脂质。此种增生虽呈弥漫性，但邻近动脉分叉处增厚更明显，该处 为动脉粥样硬化好发部位，故有作者认为内膜增厚为动脉粥样硬化病 变发生的早期过程之一，也有人认为属年龄性改变，即随年龄增长， 血压渐升等导致动脉内膜损伤所引起的。局灶性内膜水肿仅波及内膜 表面或深至内弹力膜，细胞外及SMC中可有脂滴。有作者认为此种病 变为纤维斑块的前身。脂纹多见于内膜腔面，内膜中有少量 SMC 或 m ? ，胞内外可有脂质。脂纹可消退、维持不变或发展为纤维斑块。 一般认为脂纹为纤维斑块的前身，但也发现在主动脉二者的发生部位 不同，少年脂纹多在升主动脉，随年龄增长可消失，而斑块则多见于 腹主动脉。纤维斑块已涉及动脉壁
13、的三层，除内膜增厚外，紧挨斑块的中膜变薄，可能由于较硬斑块的“夹板 作用”以及其中SMC迁移到内膜有关。在外膜有新生血管形成和淋巴 细胞浸润，后者可能由于斑块中脂质过氧化物的免疫刺激作用。纤维 斑块可发展为不同程度钙化的复合病变，如出血、栓塞、溃疡。中膜 可全部纤维化。上述病变中的脂质主要来自血浆，为胆固醇及其酯（以油酸酯为多）， 血浆脂质进入细胞后，先水解然后再酯化而堆积此外，随着对EC在动脉粥样硬化发生中重要作用的认识，有作者 将动脉粥样硬化分为3型。I型为EC，仅有功能性而无形态上的改变； 口型有内膜剥脱和损伤.但未损及内弹力膜；：E型则内膜剥脱，损伤 波及中膜。近来Stary又将动脉粥
14、样硬化分为5型，着重早期病变。三、动脉粥样硬化的病因与发病机制 动脉粥样硬化为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分 （特别是单 核细胞、血小板及LDL）、局部血液动力学、环境及遗传诸因素间一系 列复杂作用的结果，因而不可能有单一的病因。主动脉、冠状动脉及 脑动脉动脉粥样硬化的严重程度并不平行，病变所在动脉及其位置与 临床发病密切相关。血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化的“病因”，但它们都各自强调病因的某一侧面。目前认为病因是多种 复杂因素相互作用的结果。近年来的损伤反应假说已为人们所公认， 亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。但有实验指出损伤如仅限于内 膜，即使面积较大，也不会
15、引起SMC增殖及随后一系列变化。故有作 者认为开始时 EC 为功能性（如通透性及分泌功能等）的改变，继而形态 的改变（以至脱失）以及血液中某些细胞的粘附。单核细胞可粘附于形态 上完整的EC表面或通过EC间隙进入内皮下，而血小板仅能粘附于EC 受损内皮下组织裸露处。单核细胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可 释放多种细胞因子（如PDGF，EDGF等）。m ?吞噬大量脂质而转变为 泡沫细胞，中层SMC迁移至内膜并增殖，同时合成和分泌结缔组织中 的多种成分，还有淋巴细胞浸润。最终结果为内膜增厚、脂质沉积而 形成动脉粥样硬化病变。以下将发病过程中的不同阶段加以说明。（一）始动因素有作者将内膜损伤分为三级，
16、一级仅有轻度功能损伤（如由于长期 高胆固醇血症、高血压或病毒感染等）；二级有内皮脱失及 EC 形态学 的改变，但未损及内弹力膜（如球囊导管损伤、免疫介导的损伤等）；三 级则损伤已波及内弹力膜及中膜（如血管球囊成形术，冠状动脉旋切等， 也可自然发生于复合动脉粥样硬化病变）。在实验动物根据对伊文兰的 摄取，可确定其主动脉有自发性或膳食诱发动脉粥样硬化的好发部位 （为血流的低应力区伴有摆动应力），该处 EC 的铺路石子样形态更明显， 表面糖萼变薄（约为非好发处的 1/3），较多血液单核细胞进入内皮下间 隙，膳食诱导的高脂血症可促进此种粘附增加。好发部位至少有两种 变化，即内皮局限性的血浆蛋白（包括LDL）的穿胞作用（transcytosis） 增加，导致 LDL 在变厚的富含蛋白聚糖的内皮下间隙中堆积。在正常 家兔动脉内膜慢性损伤处，可见到类似人的病变，脂质沉积好发于再 内皮化区，因而脂质沉积可能继发于动脉壁的损伤及修复。修复过
