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1、腎上腺腦白質失氧症基因診斷及送檢須知(Adrenoleukodystrophy/ALD, ABCD1 Gene)一、簡介：腎上腺腦白質失氧症 (Adrenoleukodystrophy,簡稱 ALD) 屬於 X 染色體性聯隱性遺傳疾病 (X-linked Adrenoleukodystrophy,X-ALD) 。主要是因位於 X 染色體上之 ATP-binding cassette, sub-family D, member 1 基因 (簡稱 X-ALD 或 ABCD1 基因 )發生突變，造成患者細胞內過氧化小體(peroxisome)異常，無法代謝非常長鏈飽和性脂肪酸 (very long-
2、chain fatty acids,簡稱 VLCFA) ，尤其是 24 個碳及 26 個碳的脂肪酸，導致體內 VLCFA 大量堆積在大腦白質和腎上腺皮質，進而侵蝕腦神經系統的髓鞘質，導致中樞神經發展遲滯退化，產生神經傳遞功能障礙。X-ALD 可能在不同年齡發病，且臨床表徵相當多樣化，初期症狀可能為為注意力不集中、記憶減退、活動過度等。隨著病程進展，則會有漸進性聽覺、視覺、語言及行動能力喪失、昏迷等症狀。依其發病年齡及臨床症狀，大致可區分成數種類型，其中以下列兩型最為常見：(1) 兒童期發病型(Childhood Cerebral,簡稱CCER 或 CCALD ；約佔所有ALD 患者的31-35
3、%)：患者約在3 至 10 歲發病，一般發病會表現出學習或行為異常，之後語言及其他自主能力會逐漸喪失，通常發病後6 個月到 3 年內會迅速退化，逐漸喪失神經自主及運動能力，且於數年內死亡。(2) 成年期發病型 (Adrenomyeloneuropathy,簡稱 AMN ；約佔 40-46%)：患者大都於 21 歲以後發病。主要症狀為漸進式腿部僵硬、無力，無法控制括約肌，中樞神經逐漸退化等。約10至 20的病患，會因腦部的退化而有嚴重的認知、行為及語言障礙，導致完全失能及喪失生命。因 X-ALD 病患無法代謝 VLCFA ，故臨床診斷可經由抽血檢驗VLCFA 的血中含量及腎上腺皮質素、促腎上腺皮
4、質激素功能，並檢驗周邊神經傳導速度(NCV) 、腦波及頭部磁振掃描以做為確認診斷之依據。然而此類血液篩檢必須長期定期作追蹤，且有偽陰性造成誤判的危險。而利用 DNA 分子診斷技術進行ABCD1 基因序列突變檢測，為最直接確認的診斷方式。早期確立診斷後，可利用飲食控制及使用羅倫佐的油(Lorenzos Oil) 減低病患體內合成 VLCFA ，或許可預防或延緩疾病症狀的發生。但羅倫佐的油不能治癒已產生的神經病變，及對腦部 VLCFA 之堆積的改善效果有限，對成年病患也不具療效。此外，在神經症狀未出現前，可服用類固醇改善。目前唯一可以根治的方式就是在症狀出現前進行骨髓移植，但移植仍有產生排斥及感染
5、而導致死亡的風險。ATP-binding cassette, sub-family D, member 1 基因 (簡稱 X-ALD 或 ABCD1 基因 )位於 X 染色體長臂上 (Xq28)，由 10 個外顯子 (exons)組成，基因涵蓋範圍約21 kb，所轉譯的蛋白質產物共有 745 個胺基酸。根據國外 X-ALD 資料庫 (X-linked Adrenoleukodystrophy Database)統計，至西元 2004 年底發表之突變形式(Mutation type) 已超過700 種以上。其中，約70 % 屬於單點突變(pointmutation ) ，包括誤意突變 (miss
6、ense mutations)及無意義突變 (nonsense mutations)；約 26 %屬於單點或數個鹼基缺失 /插入突變 (frame shift mutations & amino acid insertions/deletions)；而大片段缺失突變 (one or more exons deleted)約佔 4 % 左右。故利用 DNA 直接定序方式 (DNAsequence)檢測 X-ALD 基因上之全轉譯密碼區 (entire coding region)，可診斷 95%以上的突變型式。故此法應為一種快速且直接有效之檢測方法。台北市中正區林森南路10 號 1 樓TEL.
7、02-33933939 FAX. 02-33931077二、遺傳模式：範例一範例二父母父母親親為親親正帶為正常因患常者者男女男女男女男女性性性性性性性性患正正帶正帶正帶者常常因常因常因者者者X-ALD 屬於 X 染色體性聯隱性遺傳疾病，若父親正常，母親為帶因者，則每一胎所生的兒子會有 1/2機率為患者， 1/2機率為正常；每一胎所生的女兒會有1/2機率為帶因者， 1/2機率為正常（模式一）；若父親為患者，母親正常，則每一胎所生的女兒都會是帶因者，所生的兒子都是正常（模式二）。攜帶ABCD1 缺陷基因的女性帶因者，成年之後有些人的神經系統會有病變症狀。三、檢體採樣：A. 一般成人：患者、帶因者或
8、待測者種類檢體量容器注意事項全血3-5 c.c.含 EDTA抗凝劑之採血管避免凝固B. 產前診斷：孕婦應先基因確診帶因之突變型。種類檢體量容器注意事項臍帶血2c.c. 以上EDTA管（紫頭）避免凝固，避免母血污染絨毛10mg 以上乾淨之瓶子或管子，浸泡於生理食鹽水或培養液需確認採樣檢體為胎兒絨毛組織羊水10 c.c 以上針頭的地方用 3M 膠布貼緊以防運送過程中脫落避免母血污染備註： 1.母血或母體組織污染嚴重之胎兒檢體無法檢驗。2.所有檢體皆應於24 小時內以室溫保存運送。四、基因診斷對象、方法、收費及報告時程：檢驗對象檢驗方法收費 ( 不含掛號費及採檢技術費 )報告時程確診患者之基因突變型
9、： VLCFA分 X-ALD基因直接定序分析。12,000 元 /人2 週析異常，需進行基因診斷確診。(1) 已知基因突變型之帶因者確診。X-ALD基因特定突變點位定已知突變型之帶因者確診：4,000 元 /(2) 母親為帶因者，胎兒進行產前診序分析。人1 週斷。產前診斷： 4,000 元 /胎兒五、基因診斷之侷限性：1.本檢驗方式，係以DNA 直接定序的方式檢測 X-ALD 基因其表現子 (exon)區域之密碼序列是否發生突變。而利用DNA 定序方式僅能檢測基因內單點 (pointmutation) 或小片段缺失 (smalldeletion)、插入 (small insertion)突變，
10、而無法排除基因大片段缺失(gross deletion)、插入 (grossinsertion)、倒轉 (inversion)或重複 (duplication) 等型式突變。此外，檢測範圍外的突變點，如基因調控區域突變 (regulatory mutations)或複雜型基因重組 (complex rearrangements).等，亦無法由本方法檢出。2.由於檢體污染、分子診斷設備與技術靈敏度等多項複雜因素的影響，而易導致診斷誤差。故結果僅供醫師臨床參考。六、送檢方式：1. 委託人應簽署基因診斷同意書 (附件一 )，並將檢體包裝妥當，以宅急便或掛號方式寄至：(100) 台北市林森南路10-1
11、 號 1 樓 柯滄銘婦產科基因飛躍生命科學實驗室收2. 聯絡電話： 02-33931030傳真： 02-33931077台北市中正區林森南路10 號 1 樓TEL. 02-33933939 FAX. 02-33931077本同意書供受檢者診斷使用腎上腺腦白質失氧症(X-ALD) 基因診斷同意書本人委請 貴院施行 X-ALD 之基因診斷，並已充分了解以下事項：1. 本基因診斷係以 DNA 直接定序的方式檢測病患 X 染色體上之 ATP-binding cassette, sub-family D, member 1基因 (簡稱 X-ALD 或 ABCD1 基因 )，其表現子(exon)區域之密碼
12、序列是否發生致病性突變。2. 當病患找到突變點位後，其家屬進行帶因者的確認診斷時，本院僅針對已找到之突變位置進行確認診斷。3. 利用 DNA 定序方式僅能檢測基因內單點 (point mutation) 或小片段缺失 (small deletion)、插入 (small insertion) 突變，而無法排除基因大片段缺失 (grossdeletion)、插入 (gross insertion)、倒轉 (inversion)或重複 (duplication) 等型式突變。此外，檢測範圍外的突變點，如基因調控區域突變 (regulatory mutations) 或複雜型基因重組 (comple
13、x rearrangements).等，亦無法由定序方式檢出。4. 基因檢驗因有上述侷限性，且因檢體污染、分子診斷設備與技術靈敏度等多項複雜因素皆會導致診斷誤差。故檢驗結果之準確率約為 98% ，結果僅供醫師臨床參考。5. 本人已經由臨床醫師之遺傳諮詢，充分解基因診斷之過程、必要性及侷限性，並同意進行本項檢查。此致柯滄銘婦產科基因飛躍生命科學實驗室立同意書人 _(簽章 )出生日期： _ 年 _ 月 _ 日身分證字號_中 華 民 國 _ 年 _ 月 _ 日台北市中正區林森南路10 號 1 樓TEL. 02-33933939 FAX. 02-33931077腎上腺腦白質失氧症(X-ALD)本同意書供孕婦產前診斷使用基因產前診斷同意書本人經確認診斷為腎上腺腦白質失氧症(X-ALD) 帶因者，故委請貴院施行 X-ALD基因之產前分子診斷。本人充分了解基因診斷之侷限性及檢體寄送、細胞污染、檢驗方法之困難度和基因重組等多項複雜因素之限制皆會導致診斷誤差，故本檢驗報告之準確性為 98 。以上經本人簽名同意貴院施行此次產前分
