血液凝固机理

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1、血液凝固机理液凝固的化学本质是溶胶状态的纤维蛋白原转变为凝胶状态的纤维蛋白，催化此反应的主 要是凝血酶。而正常血液中以无活性的凝血酶原形式存在，在一定条件下被激活而成为凝血 酶。凝血酶原激活物是由活化的凝血固子与磷脂胶粒和钙形成的复合物。因此，凝血因子的活化是导致血液凝固的触发机制。据触发凝血过程的方式不同，又有内源 性（intrinsic ）与外源性（extrinsic ）凝血之分。内源性凝血指因心血管内膜受损或血液抽出体外 接触异物表面而触发的，仅有血管内凝血因子参与的凝血过程；而外源性凝血则指有受损组 织释放的组织凝血活素所参与的凝血过程。血液凝固过程的梗概可图解如下图：（一）凝血酶原激

2、活物的生成内源性系统凝血因子活化盘凝血酶原激活物由活化的凝血因子Xa、Va、Ca2+及磷脂胶粒构成的复合体。因子X被激活凝血购原激活物生成为Xa是此过程的关键步骤。因子X的激活有两凝血演生成条途径：即内源性和外源性途径。凝胶生成1. 内源性途径内源性途径涉及多种凝血因子活化，可分为二步:1）接触活化接触活化是因子刈也称Hagemann因子的激活作用。此蛋白质在接触到荷负电的表面， 如玻璃或在体内接触到胶原蛋白时，发生构象改变，激活的因子xa为一蛋白酶，能将激肽 释放酶原转变为激肽释放酶，又可活化因子刈，形成一个正反馈。同时因子xa还可激活下 一个因子XI，将它转变为Xia。此外， 在xx因子活

3、化中还有高分子量激肽 原（high molecular weight kininogen, HMWK）的参与（见下图）。2）磷脂胶粒反应阶段活化的X即Xa作用于因子XI，在Ca2+的存在下水解因子XI产生XI a，因子Xia无酶活性，但可使因子X的活化反应速度提高1000倍。活化的因子X（即Xa）及凝血酶都有激活因子伽和V的作用。活化的因子Xa、Va和Ca2+结合在磷脂胶粒上形成 凝血酶原激活物。磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂的脂蛋白，对凝血因子和Ca2+ 有较强的亲和力，从因子XI的活化到凝血酶原激活物的生成一系列反应均在磷胶胶粒上进行，故称磷脂胶粒反应阶段（见下左图）。_人_，2.

4、 外源性途径组织损伤后释放因子m（组织凝血活素），它是一种脂蛋白，在脑、肺、胎盘等组织中含量最 丰富，它的磷脂部分类似血小板所提供的磷脂胶粒，能把血浆中凝血因子W和X通过Ca2+ 桥而结合在其表面上。因子W可由XHa和凝血酶激活、亦可被Xa激活、Wa可激活因子X产生Xa，而组织凝血活 素的蛋白部分可使此反应加速16,000倍。未活化的因子W也具有催化作用，但仅有Wa的2%（见上右图）。（二）凝血酶原的激活凝血酶原（II, prothrombin）是含582氨基酸残基的酶原，被因子Xa在ArgThr及Arg Ile 接触在一起，于是Xa将凝血酶原水解为凝血酶（见右图）。处切开，切除N端 274个

5、氨基酸残基， 余下308个氨基酸残基分成A、B两条单板即肽链，由一个二硫键相连，即为凝血酶（thrombin）o （如右图）MW 3B W0痍旬阪财激活辑E g 匚 区皂白停j因子Va无酶活性，但可使Xa的活性增强350倍，加速凝血酶的生成。磷脂胶粒与酶（Xa）和底物（凝血酶原）之间借Ca2+作为桥相连。因凝血酶原肽链的N未端含有10个Y羧基谷氨酸残基。相邻的羧基可与Ca2+形成复合体。另一方面，Ca2+又可与磷脂中磷酸基结合，这样使Xa和Va与凝血酶原凝血酶原及因子W、XI、X均由肝合成，合成过程中需要维素K作为辅因子。缺乏Vitk则生成异常凝血酶原，只有正常活性的10%。研究表明Vitk参

6、与凝血酶原 羧基谷氨酸的 生成。Vitk参与羧基化的机理为：氢醍型Vitk在酶的催化下夺去y-C上I的一个质子，使y-C 呈阴离子，而和CO2结合。2,3-环氧Vitk则在酶催化下被硫辛酸还原而重复利用，因而Vitk在此羧化反应中起辅酶的作用。（见下图）（fibrinogen）在凝血酶作用下降解为纤维蛋白并聚合成不（三）纤维蛋白原转变为纤维蛋白血液凝固的实质是纤维蛋白凝胶的生成，它是血浆中纤维蛋白原溶性的网状结构（见右图）。纤维蛋白原分子由两对a-链、8-链及y-链组成，每3条肽链（a、8、y）绞合成索状，形成两条索状肽链，在N末端有二硫键使态个分子得到稳定。a及8肽链的N端分别有一段16个及

7、14个氨基酸的小肽，称为纤维肽A及B。因此，纤维蛋白原可写为（AaB8y）2（见下左图）。凝血酶的本质为一种蛋白水解酶，能特异性作用于Aa和Bp链上的精一甘肽键。切除A、B纤维肽。因纤维肽A及B均为酸性肽，带较多负电荷。由于电荷排斥作用阻碍纤维蛋白原之间聚合。切除纤维肽A及B转变为纤 维蛋白后负性减小，同时暴露了互补结合位 点，有利于自动聚合，纤维蛋白单位通过边 靠边、端靠端的聚合形成聚合链。此种多聚 体不稳定，称为软凝块(soft clot)。它再通 过因子xma的作用结成牢固的网(见右 图)。因子xma为转肽酶，能催化一个单 体的谷氨酸残基的Y一羧基与另一单体的 赖氨酸残基的氨基之间形成共

8、价结合，其间 释出NH3(见下图)。因此，因子Xma称为 纤维蛋白稳定因子，(fibrin stabilizingfactor,FSF)。因子 xm存 在于血小板及血浆中，经凝血酶切除部分肽 段后被激活为Xma。由此产生的稳定纤维蛋白网与软凝块不同， 它们在5M的脲及1%氯乙酸溶液中不溶解。在血小板的血栓收缩蛋白作用下，此网状结构收缩，于是伤口边缘彼此靠近，易于伤口 闭合。成纤维细胞的表面带有一种类似纤维蛋白的蛋白质，称粘连蛋白，它由xa催化与纤 维蛋白结成网。并将纤维蛋白固定下来。所以，因子XHa还直接参与伤口的愈合。总结上述凝血过程可归纳出以下特点：1. 凝血因子的活化本质上为蛋白质的有限

9、水解，而许多凝血因了本身既是蛋白酶，又是酶 作用的底物。这些本质为蛋白酶的凝血因子（II、W、XI、X、XX）的氨基酸顺序很相似，与 许多丝氨酸蛋白酶同源；活性中心的丝 氨酸残基参与肽键的水解。C一端约 250个氨基酸残基同源性很高，是具有 催化活性的结构域。而N端的氨基酸 序列变化较大，决定各凝血因子作用底 物的专一性。它们催化的反应需Ca2+ 和磷脂参加。醐 Wa2. 磷脂胶刀 & 粒（内源性 途径由血小板，外源性途径由组织凝血活素提供）使活化反应在 胶粒表面进行，大大提高反应速度，而Ca+ +的作用在于促进 酶和底物与磷脂表面的结合。3. 凝血因子活化呈瀑布效应（cascade）使血液凝

10、固具有高效率和精密调控的特征。如右图所 示。4. 维生素K在内、外源性凝血中均有重要作用。5. 凝血过程中的正反馈使反应不断加速，但终产物纤维蛋白有抗凝血作用。机体内凝血与 抗凝血是密切联系的。由上所述，凝血过程是一个级联放大的瀑布效应，加之正反馈作用，可把最初生成的酶活性极大增强，把所有步骤加起来可增强106倍。如此高的激活速度会对 机体构成危险，就是说，此过程一旦启动，整个血液就会凝固起来。此外，血凝可造成心肌 梗死、脑血栓等严重疾病。因此，机体内的凝血作用必须保持适度。实事上，血浆及血管内皮等处存在着多种抗凝物质，凝血过程中生成的纤维蛋白（抗凝血酶I）有强烈吸附凝血酶的 作用。血浆中抗凝

11、血蛋白（antithrombin抗凝血酶III）是一种分子量约58, 000的糖蛋白，能 与具有蛋白酶作用的凝血因子（Ila、IXa、Xa、XIa、XHa）以1 ：1分子比结合形成复合物， 从而封闭酶的活性中心。肝素（heparin）能加速复合体的形成，使抗凝血酶的活性提高数百倍。 肝素是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的高分子酸性粘多糖，是一种重要抗凝血物质、除上 述作用外，尚具有抑制血小板的粘附、集聚，从而影响血小板磷脂的释放等作用。肝素作为 抗凝剂已广泛应用于临床。血浆中还存在另一种抗凝血的蛋白质C蛋白。含Gla残基，是分子量约62,000的糖蛋白，以酶原形式存在，被凝血酶激活后能水解Va及

12、Wa，从 而发挥抗凝血功能。先天性缺乏C蛋 白者，往往在婴儿期即死于广泛的血 栓。除天然存在于血浆中的抗凝物质外，临床上常用一些人工抗凝剂如草酸盐和柠檬酸盐，它们的作用是通过螯合去除Ca2+。此外还有双香豆素类化合物能拮抗Vitk，而发挥抗凝血作用（见右图）。血液凝固clotting of blood血液的可凝固性质对机体有重要保护作用。当血管系统受伤时，必须迅速可靠地封闭起来， 以尽可能减少出血。血小板变形（粘性变态）参于封闭作用，此种封闭作用要靠纤维蛋白凝结 物的支持，而后者的形成是多种凝血因子相互作用，发生一系列酶促反应的结果。目前已发 现的凝血因子有14种。这些凝血因子（见下表）除Ca

13、2+外均为蛋白质，大多是由肝脏合成的血浆糖蛋白，它们 大多属蛋白水解酶类。有7种为蛋白酶原，在凝血过程中被激活。无活性的凝血因子用罗 马数码表示，其活性型以附加的下角码a字来表示。表：凝血因于命名及其部分特性凝 血 因 子同义名合成场所分子量亚基数目含糖量血浆浓度 mg%衍生物功能I纤维蛋白原（Fibrinogen）肝340,000（人，牛）3x23-4200-400纤维蛋白形成凝胶II凝血酶原(Prothrombin)肝68,700 （人）72,000 （牛）18.2（人）10-1410-15凝血酶蛋白酶III组织凝血活素（TissueThromboplastin）各组织细胞330,0022

14、0,000（牛）辅因子IV钙离子（Calcium Ion）辅因子V前加速素(Proaccelerin)肝290,000-400,000多聚11-185-10V（Va）”辅因子可血清凝血活酶转变加速素(Convertin)又称 SPCA)肝63,000（人）19.10.4-0.7训a蛋白酶例抗甲种筒以病球蛋白(Antihemotpilic Globulin 简写 AHG)肝1,100,000 （人，牛）?6 (人)9 (牛)15-20伽a辅因子IX血浆凝血活素成分(PlasmaThromboplastin 简写 PTC)又名 抗乙种血友病因子肝55,400 （人，牛）1263-5IXa蛋白酶XStuart-Prower 因子肝55,000 (人，牛)1105-10Xa蛋白酶XI血浆凝血活素前质(PlasmaThro mboplastin Antecedent 简 写PTA)又名抗丙种血友病因 子肝网状内皮系统160,000(人，牛)2120.5-0.9Xa蛋白酶XII接因子(Hageman因子)网状 内皮 系统90,00 （牛）82,000 （人）3150.1-0.5Xa蛋白酶xm纤维蛋白稳定因子（FibrinStabilizing Factor 简写 FSK）血水 板肝320,000 （血浆）146,000-165,000（血小板）5