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1、欧洲 药品生产质量管理规范 欧 洲药品生产质量管理规范2008版 目录目录第一章 质量管理4原则4质量保证4药品生产质量管理规范(GMP)4质量控制(QC)5产品质量回顾6第二章人员8原则8通则8关键人员8培训9人员卫生10第三章厂房和设备11原则11厂房11设备13第四章 文件14原则14通则14文件要求15第五章 生产20原则20通则20生产过程中对交叉污染的预防20验证21原料21生产操作：中间产品和待包装产品22包装材料22包装操作22成品23不合格、回收料和退货物料23第六章质量控制25原则25通则25质量控制实验室规范25销售产品的稳定性考察27 目录第七章委托生产与委托检验29原
2、则29通则29委托方29受托方29合同30第八章投诉与召回31原则31投诉31召回31第九章自查33原则33附件8原辅料和包装材料的取样34 第一章 质量管理第一章 质量管理原则生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。达到这一质量目标是高层管理者的责任，同时也需要公司各部门、各层次的职员以及公司的供应商和销售商的参与并承担义务。为了确保达到该质量目标，必须全面设计并正确贯彻实施包括GMP与质量控制(QC)在内的质量保证(QA)体系。该体系应用文件明文规定并对其有效性加以监控。质量保证体系的
3、所有部门都必须充分配备胜任的人员，适宜足够的厂房、设备及设施。与此同时，生产许可证持有者及受权人员具有另外的法律责任。1.1 质量保证、GMP和质量控制的基本概念是内在相互联系的。这里叙述的主要目的是强调它们之间的关系以及药品生产和控制中的重要性。质量保证1.2 质量保证是一个宽泛的概念，它包括影响产品质量的所有问题，是确保药品质量符合预期使用目的而进行组织管理的总和。因此质量保证是由GMP本规范之外的其他因素所组成。质量保证体系对于药品的生产而言，应保证：(1) 药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；(2) 生产和控制操作应有明确规定，并采用GMP；(3) 明确规定管理职责；(4)
4、 安排生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；(5) 对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；(6) 按照规定的程序，正确地加工与核查成品；(7) 在受权人确认批产品按照销售许可证和其他与药品生产、检验和释放有关的法规要求进行生产和质量控制，并签发合格证之前，药品不得销售或供应；(8) 尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；(9) 建立自检和/或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评价。药品生产质量管理规范(GMP)1.3 GMP是质量保证的一部分，它确保药品始终按照适合于其使用目的的质量标准进行生产和控制，并符合销售许可
5、证的要求。第一章 质量管理GMP涉及生产和质量控制，其基本要求如下：(1) 所有生产工艺应有明确规定，根据经验进行系统的审核，并证明能够始终如一地生产出符合质量标准的药品。(2) 应对生产工艺的关键步骤和工艺的重要变更进行验证。(3) 提供所有GMP必需的设施，包括：a. 资历合格并经过培训的人员；b. 适宜的厂房和空间；c. 合适的设备及配套设施；d. 正确的物料、容器和标签；e. 经批准的程序和指令；f. 合适的贮存设施和运输设备。(4) 指令和程序应使用清楚明了的语言，并适用于所提供的设施。(5) 操作者应经过培训，以便按正确地按照程序进行操作。(6) 生产过程中采用手工和/或记录仪填写
6、记录，以证明已完成的所有生产步骤是按照确定的程序和指令要求进行的，产品达到预期的质量和数量。任何重要偏差都应详细记录和调查。(7) 采用合适的方式保存生产记录（包括销售记录），以便追溯各批产品的完整历史。(8) 应将产品销售（批发）中影响质量的风险减至最低限度。(9) 建立从销售或供应渠道收回任何一批产品的系统。(10) 了解上市产品的用户投拆，调查质量缺陷的原因，并采取的相应的整改措施，以避免再次发生。质量控制(QC)1.4. 质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准和质量检验、机构、文件和放行程序，以确保进行必要的相关检验，在判定质量符合要求之前，物料不得使用，产品不得销售或供应。质
7、量控制的基本要求如下：(1) 有适宜的设施、经过培训的人员和批准的程序，以便对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样、检查、测试以及必要时按照GMP要求对环境进行监测。(2) 由质量部门批准的人员并使用已批准的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样。第一章 质量管理(3) 对检验方法进行验证。(4) 采用手工和/或记录仪进行记录，以证明规定的取样、检查和测试程序均已完成。详细记录出现的任何偏差，并进行调查。(5) 成品应含有符合销售许可证规定的定性、定量要求的活性成分，应具有规定的纯度，包装在合适容器中，并正确加贴标签。(6) 记录应包括检查结果以及物料、中间产品
8、、待包装品和成品依照质量标准进行检验的评价结果。产品评价包括对有关生产文件的审核与评价以及对偏离规定程序的偏差的评价。(7) 任何一批产品在未经受权人按照销售许可证的要求审核并签发合格证之前，不得放行销售或供应。(8) 原料有充足的对照品，产品应保留以便用于将来必须的产品检验，除产品的大包装外，产品保留最终包装形式。产品质量回顾1.5. 应对所有获得许可证的药品，包括那些仅供出品的药品，进行定期或滚动式的质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适当性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾
9、并至少应包括以下内容： (1) 对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料。(2) 对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾。(3) 对所有不符合质量标准的批次进行回顾。(4) 对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查、整改结果和预防措施的有效性进行回顾。(5) 对所有工艺或检验方法的变更进行回顾。(6) 对销售许可证变更内容的申报/批准/拒绝批准的情况进行回顾，包括第三国（出口国）申报的资料。(7) 对稳定性监测结果进行回顾。(8) 对所有与质量相关的退货、投诉、召回、调查进行回顾。(9) 对以前整改措施的适合性进行回顾。(10)对于新销售许可证和销售许可
10、证变更，则对其执行情况进行回顾。(11)相关设备和公用系统的验证状态，如暖通空调系统、水系统、压缩空气等。(12)已进行验证的设备清单和再验证的日期。第一章 质量管理生产厂家和销售许可证的持有者，若不是同一主体时，应对产品质量回顾的结果进行评价，应评价是否应采取整改措施和预防措施或是否应进行再验证。进行整改的原因应形成文件。对于已同意的整改措施和预防措施应通过有效的方法适时完成。应有适用的管理程序，应在自检中对这些程序的有效性进行确认。产品质量回顾可根据产品类型进行相应的科学分类，例如：固体制剂、液体制剂、无菌产品等。当生产厂家与销售许可证的持有者不是同一主体时，双方之间应签订技术协议详细说明
11、在产品质量回顾中各自相应的职责。负责成品质量的受权人与销售许可证持有者应确保产品质量回顾适时进行，并且确保其结果的准确性。第二章 人员第二章 人员原则良好的质量保证体系的建立和保持以及药品的正确生产都需要依靠人来完成，因此必须有足够的高素质人员来承担企业的全部工作和责任。应清楚地了解并记录各自的职责。所有人员均应了解与其有关的GMP的原则，并接受其工作所需要的初步培训和继续培训，其中包括卫生学知识的培训。通则2.1. 生产厂应有足够数量的具有资格和实践经验的人员，任何一个人所担负的责任不应太多，以免出现质量隐患。2.2. 生产厂应有组织机图，重要岗位的负责人应有明确的书面岗位职责，并有权履行其
12、职责。他们职责可以委派给具有满意资历水平的副职人员代理。执行GMP的有关人员的职责，不应有空缺或重叠。 关键人员2.3. 关键人员包括生产部门负责人和质量控制部门负责人，如果其中至少一人不负责 2001/83/EC指南第22条款中所描述的职责，则应指定受权人（QP）负责。通常，关键岗位人员应为全职人员。生产部门和质量控制部门的负责人不能兼任。在较大的生产厂里，有必要将2.5、2.6、2.7条所列的一些职能委派给代理人。2.4. 受权人（QP）的职责在2001/83/EC指南第51条款中有详细描述，概括如下：a) 对于在欧共体内生产的药品，受权人必须确保每批药品的生产和检验符合指导的条款和销售许
13、可证(1)。b) 对于在欧共体之外生产的药品，受权人必须确保每批进口药品在进口国均经过第51条款1(b) 中规定的检查。c) 受权人在产品放行前必须在记录或相应文件中证明每批产品符合第51条款的规定。履行以上职责的人员必须符合指南第493条款的要求, 他们将始终如一、持续地在生产许可证持有者的的安排下履行他们的职责。其职责可以委派，但只能委派于其它质量受权人。2.5. 生产部门的负责人应负以下职责：(1) 确保产品按适当的文件进行生产和贮存，以达到质量要求。(2) 批准与生产操作相关的规程，并确保其严格地执行。(3) 确保生产记录在送到质量控制部门前经受权人评估和签字。(4) 检查所属部门设施
14、、设备的维护保养情况。(5) 确保相关验证工作的进行。第二章 人员(6) 确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。2.6. 质量控制部门负责人应负以下职责：(1) 有权批准或拒绝原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的使用或发放。(2) 评估批生产记录。(3) 确保所有必须检验项目的进行。(4) 批准质量标准、取样规程、检验方法和其它质量控制程序。(5) 批准和检查委托检验工作。(6) 检查所属部门设施、设备的维护保养情况。(7) 确保相关验证工作的进行。(8) 确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。质量控制部门的其它责任在第六章中概述。2.7. 生产部门和质量控制部门的负责人同行对质量负有分别或共同的责任。关于国家法规方面的内容包括： 书面程序和其它文件（包括修订）的批准； 生产环境监控； 工厂卫生； 工艺验证； 培训； 物料供应商的批准和检查； 合同生产厂的批准和检查； 物料和产品贮存条件的确定和监控； 记录的保存； 检查对GMP的执行情况； 对影响产品质量的因素进行检查、调查和取样。培训2
