代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU

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1、代谢遗传病一苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述*【摘要】 苯丙酮尿症作为人类的一种高发病率代谢遗传性疾病，困扰着许多患者家庭和这 方面的科学工作者，而至今还没有一种很有效的方法能够根治这种病症，所以我们还有必要 对此病进行更深入的研究，让更多的普通人了解此病的发病原理及症状表现，并且能够给予 一些建议和指导。基于此，我将对此疾病进行较为系统地介绍，包括此病的由来、各方面症 状的表现及影响、发病的分子生化和遗传机理、当今的一些治疗手段及预防的建议。以达到 让更为广大的人对它有个清晰的认识，并且能够在日常生活中解决一些基本的问题和理解医 疗工作者的一些治疗手段等目的。【关键

2、词】PKU代谢遗传病生化机理遗传机制治疗预防1 引言苯丙酮尿症作为先天代谢性疾病的一种，早在 20世纪 30 年代就已经有对此病的相关报 导，这种遗传病多在新生儿随着喂奶36 个月后表现出来，可导致神经异常、兴奋不安、嗜 睡、萎靡、肌张力减轻，黑色素不足引起的毛发、皮肤颜色变浅，而且尿、汗液中有特殊的 鼠尿臭味，如不经治疗或者治疗不及时，患儿常在幼儿期死亡。由此会给当事的家庭带来经 济负担和极大的精神压力，同时还不利于国民生产力和人口素质的提升。尽管多年来国内外 均有很多科学工作者致力于这方面的研究，而且也取得了一些突破和进展，但是还远远不能 达到人们理想的的结果，而且世界此病的平均发病率还很

3、高，所以我们有必要对此病进行更 深入的研究和积极预防，希望能造福于全人类。2 疾病简史1934年一个有两个年龄分别是7岁和4岁智障患儿的母亲告诉挪威的Folling医生她的 孩子身上有一种特殊的气味，随后Folling医生用FeCl3对两个患儿的尿液进行了检查，发 现尿液呈绿色反应，并从中分离出苯丙酮酸。从此，我们把这种病命名为苯丙酮尿症。随后 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高，1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上 清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，而PKU病人肝组织不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸。1953 年德国医师Bickel首先报导用低Phe奶方治疗PKU获得成功，

4、1963年美国Guthrie医师首 创细菌抑制法进行新生儿筛查，1976年Leeming发现第一例生物蝶吟合成酶PTPS缺乏， 1983 年美国 Woo 首次克隆出了 PKU 的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断 开辟了道路。而在我国新生儿筛查我国新生儿筛查起步于1981 年，首先在北京、上海探索性开展新 生儿筛查，1983年上海市儿科医学研究所对市郊地区3l 861名新生儿进行了筛查，PKU发 病率为l/ 15 930。同时北京于19821985年组织了 11省市PKU新生儿筛查协作组，3年 中检查198 320名新生儿，发病率为l / 16 500。1992年至1993年在卫生部

5、原妇幼司领导下， 通过WHO项目活动，较为系统地在北京、上海、天津、沈阳、济南、广州及成都等七个城 市开展PKU筛查。在对近23万新生儿筛查的基础上，得出我国PKU发病率为1 / 11 186。 2000年中华预防医学会儿童保健分会新生儿筛查学组收集了各地新生儿筛查数据，在2 226 373例新生儿中共计筛查出199例PKU,发病率为1 / 11 188。3 症状表现3.1 神经系统方面在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；可有多动、行为异常等，少数 呈现肌张力增高和腱反射亢进。由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增 大而减轻。约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫

6、痫；智能明显落后，半数以上病例IQ68。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见 肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显，如不经治疗，常在幼儿期死亡。3.2 生长发育方面首先是在外貌上患儿出生数月后因黑色素不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，而且皮肤 干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。再有就是患儿的生长发育迟缓，智力发育也比较缓慢。表现 在智商低于同龄正常婴儿，生后49个月即可出现。重型者智商低于50,约14%以上儿童 达白痴水平，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨 酸可防止智力发育障碍，重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此 可以认

7、为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。3.3 其他方面婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；由于苯丙氨酸羟化酶的缺乏，苯丙氨酸以 另一条代谢途径产生苯乳酸和苯丙酸增多，导致患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿 臭味(或霉臭味)。4 发病机理4.1 生化及分子机理苯丙氨酸(phenylalamine， PA)是一种人体必需氨基酸，正常小儿每日需要量为 200500mg，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。其中1/3供机体合成组织 蛋白；2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、 多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用

8、。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种 成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为 多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟 化酶本身外，还包括二氢蝶吟还原酶及辅酶四氢生物蝶吟，人体内的BH4来源于鸟苷三磷 酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮 酰四氢蝶吟合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶吟还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。任何一种 酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全

9、 身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。PA的主要途径(羟化)受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙 酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因 此这些代谢产物的含量极少;当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积 蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。根据生化缺陷的不同可分为：(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。(2)持续性高 苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。 (3)一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化

10、酶成熟延迟所致。 (4)苯丙 氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负 荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。 (5)二氢蝶吟还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺 乏，除影响脑发育外可使基底节钙化。 (6)二氢蝶吟合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多 种酶。典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护措施，神经系 统长期暴露于苯丙氨酸环境中而出现症状。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是 杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害，出生时表现为智力障碍。普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰退。推测可能 为等位基

11、因突变型，表现为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)，无苯丙酮尿症及神经系 统受累。此外，即使少数(约3%)病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的发展。4.2 遗传机理苯丙酮尿症(PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐 性遗传病。在分子遗传机理中首先研究的是肝脏PAH基因结构、性质和突变所引起的PAH 蛋白异常。分子生物学研究正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的 保持与位于与活性位点相关的 3D 结构中的第 349 位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与 PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fuset

12、ti等测定了人PAH(残基118 452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四 聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且 明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH 突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。 Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH 蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型P

13、AH蛋白有对热 不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了 PAH7种错义点突变，即R252G/Q、 L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与 麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠杆菌中，证明了 PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚 体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活 性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生 型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时，所有突变的PAH均 回收到具有低同种特异性活性的非磷酸

14、化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所 表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性 增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单 聚体结构紊乱的结果。可以对PAH催化区的晶体结构、突变对折叠和单聚体寡聚体化的影 响提供一种解析。以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯 丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有 障碍所致。 PAH 基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有 点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接

15、和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复 合性杂合子。Scriver等于1996年综述了 PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者 分析了 3986突变的染色体，确定了 243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论 文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分 的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常 位于7194位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390 种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的 80%。大

16、多数学者认为 PAH 突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。 Guldberg 等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方 法或者由于表型分类不同所致。不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因 突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11 G-A (占分析的 等位基因的 38%);罗马尼亚 PKU 病人中 PAH 基因突变以 Arg408Trp 居多(占等位基因 47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和 Phe225Thr 占 6.81%, 3 种突变占突变等位基因的 70%;在 捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同 可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用(founder effect)、遗传漂流(genetic drift)、 过度互换