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1、Science :癌症免疫疗法的“七大关键因素”免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而， 不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同 问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近 日，在线发表于Science上的题为“ The cancer immunogram的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统 不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究， 帮助指导治疗选择。癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑 制 机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。 基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的 联合使用成为一种必然的需要。这篇文
2、章中提出的Cancer Immunogram假定了 T细胞活性 是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬 细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症 免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研 究将验证这一假设是否正确。同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依 然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而 一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含 了以下七个参数：1Tumor foreignnessT细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如 CTLA-4、PD-1 o近期的研究表明，人类癌症的“ foreignness很大程度
3、上由其neoantigens的表达决 定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“ foreignness ”相关，这也是抗PDT免疫疗法的决定 因素。作者们表示，尽管肿瘤“ foreignness ”可能会在 拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保 证，但在中等或低水平 突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“ foreignness ” , 因此，还需更多这方面的解读。2General immune status常规免疫状态的分析看似平凡， 但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减 少与黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相关。此外， 嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗
4、后的疗 效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA- 4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血 液中骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells )的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。3Immune cell infiltrationT细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细 胞(tumor-reactive T cell )浸润到肿瘤中。T细胞浸润 的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引(attraction )缺乏。通过检测区分这些不 同的可能性有望指导治疗的选择。4Abs
5、ence of checkpointsT细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生 物标志物，因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点，也提供 了肿瘤特异性T细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中， PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。 未来的研究方向包括进一步提高PD-L1作为生物标志物的 价值。5Absence of soluble inhibitors 肿瘤炎症相关 因子能够促进肿瘤的发展。研究表明，肿瘤相关炎症的肿瘤 促进作用可以通过T细胞活性抑制进行调节。6Absence ofinhibitory tumor metabolism在健康的细胞中，有氧条件下，糖
6、酵解后丙酮酸通常会进入三竣酸循环;缺氧条件下,丙酮酸则可在乳酸脱氢酶lactatedehydrogenase , LDH )的催化下被还原为乳酸。然而，在 癌细胞中，即便在足够氧存在的情况下，丙酮酸也能转化为乳酸。有研究表明,血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。7Tumor sensitivity to immune effectors 肿瘤纟田胞对免疫效应 器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患者对T细胞激活疗法 的响应程度，还能够指明T细胞效应器 的作用机制。总结理想的cancer immunogram的价值应该体现在回答以 下这些问题上：免疫系统能够“看出”肿瘤是foreign 吗？患者的免疫状态充分吗？有效应T细胞浸润到肿瘤中 的证据吗？肿瘤细胞对T细胞响应敏感吗？要获得这些相 关的信息需要进行肿瘤基因组学、免疫组织化学以及对外周 血标准检测的联合分析。
