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1、虫草素从真菌中分离出的核苷类抗生素虫草素从真菌中分离出的核苷类抗生素虫草素又称冬虫夏草素、虫草菌素、蛹虫草菌素，别名31-脱氧 腺苷，化学式为C10H13N5O3，是第一个从真菌中分离出来的核苷类 抗生素。20 世纪 50 年代，野生蛹虫草在吉林长白山一带被发现，研究证 实其成分功效远超野生冬虫夏草，故而命名北冬虫夏草；1951 年，德 国科学家 Cunningham 等首次发现蛹虫草核心成分“虫草素”，发现 其具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种药理活性；之 后的数十年，学术界深入开展了大量对于虫草素的研究；1997 年，美 国已将虫草素用于三期临床实验，用于治疗急性前 B 和前
2、T 淋巴细胞 白血病患者；2017 年，中科院王成树教授在 Cell 子刊 Cell Chemical Biolog y在线发表了关于虫草素的最新研究成果：该项研究完整解析了 虫草素在蛹虫草(Cordyceps militaris)中的生物合成机理，同时首次发 现蛹虫草能够合成抗癌药物喷司他丁，该化合物被用来保护所 合成虫草素的结构稳定性。研究结果表明，虫草素具有肺肾的保护性2、抗三高、抗肿瘤3- 4、神经保护性、抗炎5、抗氧化6和免疫调节等生物活性。因此， 虫草素在抗衰老、保健、新药研制等领域备受学者关注。基本信息中文名 虫草素外文名 Cordycepin别名 冬虫夏草素化学特性 目前研究结
3、果表明，虫草素具有肺肾的保护性、抗三高、抗肿瘤、 神经保护性、抗炎、抗氧化和免疫调节等生物活性。因此，虫草素在 抗衰老、保健、新药研制等领域备受学者关注。(1) 理化性质：虫草素的分子式为C10H13N5O3，相对分子质量为251.25，能 溶于水，乙醇，虫草素为含氮配糖体的核酸衔生物,属嘌呤类生物碱；虫草素化学性质：熔点：225-229C比旋光度: D20 -47; D27-42沸点:394.4C密度：1.2938折射率：1.7610储存条件：-20C形态：颗粒颜色：白色至米色最大波长(入max): 260nm(EtOH)(lit.)(2) 药理作用： 目前已知多数虫草真菌含有虫草素，显然其
4、在抗肿瘤作用中占有重要地位。Jagger认为虫草真菌中虫草素抑制了肿瘤发生的原因有3 个：（ 1）虫草素具有的游离醇基可掺入癌 Chemicalbook 细胞的 DNA 中而发生作用。（2）虫草素可以抑制核苷或核苷酸的磷酸化而 生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物，从而抑制肿瘤细胞核酸的合成。（3）虫草素可以阻断黄苷酸胺化成鸟苷酸。研究历史1951年，Cunnin克ham在蛹虫草中提纯得到一种晶体，命名为 虫草素。虫草素在野生冬虫夏草中的含量极微，研究所用的虫草素一 般均是从蛹虫草中提取的。有抗病毒、抗肿瘤作用。虫草素作为一种 新型的广谱抗菌素，以其特有的抗菌抗病毒活性，已引起全球科技发 达国家的高
5、度重视。它能抑制病毒的 RNA 合成；对枯草杆菌和鸟结核 杆菌均有抑制作用；对HIV-I型病毒也有杀伤作用；尤其对多种实体恶 性肿瘤有很强的抑制作用。因此，将其作为一种用途广泛的新药来开 发是必然的趋势。虫草素1989 年就有从蛹虫草菌丝中分离出虫草素的报告；美国 SIGMA公司是全世界最大的生物标准品专业公司，也从蛹虫草中提取出了高 纯度标准品。九十年代研究发现，添加腺苷脱氨酶 (adenosinedeaminase,ADA)抑制剂对其抗肿瘤活性的表达起着重 要作用，解决了其在体内的快速代谢限的缺陷，虫草素的研究从而获 得突破性进展。虫草素作为核苷类新药，由于它能干扰基因细胞 RNA 和 D
6、NA 的合成，抑制不正常细胞(癌细胞)的分裂并能作为区别细胞 中不同的 RNA 聚合酶的工具，并具有修复基因细胞、保护生命体遗传 密码的特殊功效。1997年美国NCI已把虫草素引入18种抗癌新药进 行开发研究。2000年美国NCI研究人员和美国波士顿大学医学院教授共同研究 证实虫草素对治疗白血病有很好疗效，已进入临床实验。国内外的关 于虫草素的研究文献已有百余篇。美国等国家用含量为 1%的虫草素， 应用到具有高转移性的 B16 黑色素瘤的抑制生长与抗转移研究。结果 证实每天服用15mg/kg虫草素的小鼠，连续服用二周后，经解剖发现 服用虫草素的实验组，并没有减轻体重或有神经中毒的现象；相对于
7、没有服药的比较组小鼠，肿瘤的净重量减少了 36%，肿瘤的体积减少 了 37%，并无任何副作用。结论：可在将来运用于临床。世界各发达国家对虫草素的应用研究方面都十分活跃。例如：在 虫草素抗肿瘤活性试验；虫草素对在胚胎细胞中细胞核和细胞质 RNA 合成的影响作用；对 X 射线诱导的潜在致命损伤修复作用；对人体免 疫缺陷与5型。医疗用途虫草素主要有化学合成制得和蛹虫草中提取纯化两种来源。五十 年代初就有人报道萃取法获得单体，六十年代也有人工合成品报道。 化学合成虫草素在路线设计上主要有置换脱氧核糖环3位C-0键， 形成2，3-环氧脱氧核糖结构然后进行区域立体选择性开环和直接 合成3-脱氧核糖衍生物3
8、种思路。病毒转录酶和传染的抑制作用；对人体外周血单核细胞生产白细 胞介素-10的作用效果；对抗白血病活性和作用机理等等领域的应 用研究方面都取得了开创性的成果。虽然虫草素功效上国内外研究的 较为深入，但因为野生的冬虫夏草和人工的冬虫夏草包括蛹虫草中虫 草素含量极低，且含量不稳定，以致提取难较大，所以虫草素的工业 化提取一直是一个难题。药用价值免疫调节研究人员发现虫草素具有免疫调节作用。它能够极大地提高了人 夕卜周血液单核细胞IL-10的分泌和IL-10mRNA的表达，同时，虫草素 对诱导产生 IL-2 的植物血球凝集素和外周血液单核细胞扩增都有抑制 作用，抗IL-10中性抗体也不能完全阻止虫草
9、素对IL-2产生的抑制作 用。在虫草素作用下，成熟树突状细胞能诱导调节性 T 细胞增殖，而 且还能抑制细胞分裂，促进细胞的分化，改变胞膜上物质结构分布， 对 T 淋巴细胞转化有促进作用，它还可以提高机体单核巨噬细胞系统 的吞噬功能，激活巨噬细胞产生细胞毒素直接杀伤癌细胞。此夕，虫草素还能抑制蛋白质激酶活性，抗核苷磷酸化酶糖基的 裂解，对体液免疫有调节作用。在研究国产虫草素抗小鼠迟发型超敏 反应的作用及其免疫机制中实验中，表明虫草素可能通过其他免疫调 节作用对迟发型超敏反应引起的小鼠接触性皮炎发挥明显的抑制效应， 该效应与药剂量有关，同时对脾脏组织未见明显毒性作用。抗肿瘤 虫草素对肿瘤的抑制作用
10、一直是广大科学家们关注的热点。研究 发现，用虫草素皮下注射接种了艾氏腹水癌的小鼠，可使小鼠中位生 存期延长到60d，而对照组仅为19d，这说明虫草素对小鼠艾氏腹水 癌有明显的抑制作用，能明显延长接种艾氏腹水癌小鼠的存活时间。还有研究表明，虫草素对人鼻咽癌KB细胞和人宫颈癌HeLa细胞 等皆具有明显的抑制作用。科学家推测虫草素可能有 3 种抑制肿瘤的 机制：一是虫草素的游离羟基可以渗入肿瘤细胞DNA中而发生作用； 二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物， 从而抑制瘤细胞的核酸的合成；三是阻断黄苷酸胺化形成鸟苷酸的过 程。根据研究状况，虫草素的抗肿瘤机制大致可分为以下几方面。
11、2.1 虫草素对肿瘤细胞 RNA 的抑制现已证实，虫草素可掺入到 RNA中，其磷酸化物3-ATP对L5178Y细胞中的依赖DNA的DNA 多聚酶a和B的活力无影响，但对核Ploy(A)多聚酶有很强的抑制作 用，从而影响mRNA的形成，继而影响蛋白质合成。通过对子宫颈癌传代细胞(Hela)的研究表明：虫草素可以使完全 核糖体和核糖体的前体(45S)水平显著降低,18S核糖体的前体可以从 45S核糖体中分裂，但32S核糖体的前体不能从中产生；tRNA的合 成也被降低，核不均一RNA的合成没有受到影响，但胞浆不均一RNA 的合成轻微减少；虫草素还能抑制人子宫颈癌传代细胞(Hela)的mRNA 的转录
12、，但对 hnRNA 和转运至细胞浆没有影响；通过对 L1210细胞中核糖体RNA、非多聚腺苷酸核不均一 RNA和多聚腺苷 酸核不均一 RNA的合成测定，都表明虫草素能对各种形式的RNA起 抑制作用，同时2-脱氧柯福霉素能增强这种抑制作用。在对Novikoff肝癌细胞的研究中发现：虫草素可以阻碍45SrRNA 前体的合成，其浓度与hnRNA的合成相对抗，其活性形式3-脱氧腺 苷-5-三磷酸盐对主要负责hnRNA合成的RNA聚合酶口比对主要负 责rRNA前体合成的RNA聚合酶I敏感，研究结果表明，虫草素通过 对肿瘤细胞RNA的抑制表现出抗肿瘤作用。2.2 虫草素对肿瘤细胞 DNA 的抑制通过虫草素
13、与小牛胸腺 DNA 作用机制的研究发现,DNA荧光光谱先是增强然后减弱，最终伴随轻 微的蓝移，这表明了虫草素可能插人DNA双螺旋碱基对间；同时，磷 酸盐的淬灭作用说明虫草素与DNA的磷酸基团也能发生作用，最后通 过Scatchard方程做图证明：虫草素与DNA可能存在两种作用方式， 即插入方式和与DNA的磷酸基团结合。虫草素对肿瘤细胞DNA的抑 制机制还有待于进一步研究。2.3 虫草素对信号传导通路的调节经过研究发现，以黑素细胞刺激 激素(a-MSH)处理S-91鼠黑色素瘤细胞6 d，可引起酪氨酸激酶(TPK) 活性升高90倍，此酶信号传导途径的紊乱可以促使肿瘤的发生与发展， 说明虫草素可以通
14、过抑制此酶的活性，进而抑制肿瘤的形成。另外，虫草素可在肿瘤增殖过程中抑制血管新生而呈现其抗癌作 用，还可以通过激发肿瘤细胞中腺嘌呤核苷 A3 受体，从而抑制小鼠 B16-BL6 黑素瘤细胞和 Lewis 肺癌细胞的生长。开展虫草素对信号传 导通路调节的研究将为攻克癌症打开又一个新的突破口。抗白血病 通过体内实验研究发现，虫草素作为一种腺苷脱氨酶抑制剂，对 末端脱氧核苷酸阳性白血病细胞(TdT+)的抑制大于对末端脱氧核苷酸 阴性白血病细胞(TdT-)的抑制。经过分析其抗TdT+白血病的机理。结 果表明，3-dATP不是3-dA抗白血病的主要原因，而TdT的活性才 是主要原因，并且发现PBM对3-
15、dA的细胞毒性作用不敏感。其他研究发现虫草素对TdT+的白血病细胞的凋亡诱导与提高蛋白 激酶A(PK-A)活性密切相关，并且经虫草素处理L1210白血病细胞， 可显著抑制 RNA 的甲基化。抗菌消炎 虫草素具有广谱抗菌的作用，它能抑制链球菌、鼻疽杆菌、炭疽 杆菌、猪出血性败血症杆菌及葡萄球菌等病原菌的生长。此外，虫草 素对石膏样小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌、须疮癣菌等皮肤致病性 真菌以及枯草杆菌也有抑制作用。 Sugar 证明了虫草素具有非常强的 抗真菌活性。虫草素也具有较强的抗病毒活性。研究发现，虫草素有抗疱疹病 毒 DeJulian-Ortiz 和抑制脑炎病毒的功能，对人体免疫缺陷型病毒
16、HIV-I 型的侵染及其反转录酶的活性亦有抑制作用。深入研究发现，虫 草素可抑制 C 型 RNA 致肿瘤病毒的复制，还可以有效抑制病毒的 mRNA和多聚腺苷酸的合成，可以阻碍由5-1-2-脱氧尿苷诱导的BALB/3T3 和 BALB/K-3T3 细胞产生的鼠白血病病毒。经研究发现，虫草素可以拮抗 NO 产物的生成，这一机制是通过 对NO合酶和COX-2基因表达负调控以及对NF-kB活性、AKT和p38 磷酸化的抑制来实现的。由此，虫草素很可能成为一种治疗由炎症引 起的相关紊乱的药物。适用人群传统医学认为，虫草因药性平和，温而不燥，补而不滞，既补虚 强身，又能治病延年，药性比人参、鹿茸更加平稳，比较不受体质、 病症、季节、年龄的限制，无论强者、弱者、健者、病者，都可藉以 提高免疫
