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1、第十三章 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫 性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(au toimlTLune hepa tit is, AIH)、原发性胆 汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing chola： ngitis，PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合 征，常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性血生化异常、自身抗 体及肝组织学特征。随着认识及诊断水平的提高，国内外报道自身免疫性肝病 患病率逐年升高，因而越来越受到重视和关注。第一节 自身
2、免疫性肝炎自身免疫性肝炎(au toimm tlne hepa tit is，AIH)是一种病因不明的肝脏慢 性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管 区浆细胞浸润为特征。此病多见于女性，男女比例约为1： 4，任何年龄都可发 病。常同时合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗有效。【病因和发病机制】 自身免疫性肝炎的发病机制尚未明确，目前认为遗传易感性是主要因素。AIH存在明显的家族成员集中发病现象，而病毒感染、药物和环境则可能是在遗 传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫， AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：T细胞介导的细胞毒性
3、作用： CD4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞，并通过释放毒性细胞因子直接 破坏肝细胞。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)：在T细胞的协同 作用下，浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体，它们与肝细胞膜上的蛋 白成分反应形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过Fc受体识别免疫复合物后引起 肝细胞破坏。自身免疫性肝炎的肝损伤是细胞免疫和体液免疫介导的，免疫反 应受机体遗传因素的影响。异常的HLA分子促进正常肝细胞膜成分的抗原递呈, 活化的抗原递呈细胞刺激自身抗原致敏的细胞毒T细胞克隆增殖，细胞毒T细 胞浸润肝组织，释放细胞因子，损伤肝细胞oHLA分子异常的机制不清楚，可能 受遗传因素、
4、病毒感染（如急性甲型和乙型病毒性肝炎、EB病毒）、化学因素（如 干扰素、a-甲基多巴）的影响。肝细胞表面的唾液酸糖蛋白受体以及微粒体细胞 色素P450IID6是促发AIH的抗原。遗传易感性还影响AIH的疾病进程，AIH的 病程进展同补体等位基因C4AQO和HLA单倍型B8、B14、DR3、DR4、Dw3有相关 性。年轻患者AIH的发展与C4A基因缺失有关。HLADR3阳性的患者病情发展更 快，其发病年龄更小，对治疗的反应也较其他患者差。HLADR4阳性的患者更容 易出现肝外免疫疾病的表现。【病理】AIH最主要的组织学改变是界面性肝炎（in terface hepa tit is），汇管区大 量
5、浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝小叶内可见肝细胞形成 玫瑰花结（多个肝细胞围绕胆小管）和（或）点状、碎片状坏死。病情进展时也可 出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变 性及肉芽肿。几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化，严重病例可出现肝硬化。上述病理改变虽有一定特征，但并非特异性，有时不易与慢性病毒性肝炎 酒精性肝炎、药物性肝炎、PBC、PSC等相鉴别。肝活检组织学结合血清免疫学 检查有助于AIH与这些疾病相鉴别。【临床表现】女性多见，在1030岁及40岁呈2个发病高峰，一般起病缓慢，类似慢 性病毒性肝炎，约有1/3的病例类似急性病毒性肝炎。症状轻重不
6、一，轻者可 无症状。一般表现为疲劳、上腹不适、瘙痒、食欲不振等。早期肝大，通常还 有脾大、黄疸、蜘蛛痣等。晚期发展为肝硬化，可有腹水、肝性脑病。肝外表现可有持续发热伴急性、复发性、游走性大关节炎；女性患者通常 有闭经；可有牙龈出血、鼻出血；满月面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹；还可 以有甲状腺炎和肾小球肾炎等表现。合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期。【实验室检查】(一) 肝功能检查 在发病之初基本上所有患者都有血清转氨酶升高，转氨酶水平与肝坏死程 度相关，但如果数值达几千则提示急性肝炎或其他疾病。胆红素和碱性磷酸酶 多数轻到中度升高，碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBC或肝癌。(二) 免疫学检
7、查AIH患者血清Y-球蛋白和IgG升高，其水平可反映患者对治疗的反应。自 身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗。这些抗体包括抗 核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM1)、抗1型肝细胞 溶质抗原抗体(LC1)、抗可溶性肝抗原抗体(anti SLA) /抗肝胰抗体(anti LP)、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。(三) 组织学检查 肝活检组织学检查有助于明确诊断及与其他疾病相鉴别。 【诊断及临床分型】根据临床表现、实验室检查和肝穿刺活检可诊断AIH。基本要点包括：排 除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒
8、性作用及遗传性肝脏疾病；转 氨酶显著异常；高球蛋白血症，Y-球蛋白或IgG正常上限1. 5倍；血清 自身抗体阳性，ANA、SMA或LMK1抗体滴度21： 80(儿童1： 20)；肝组织学 见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，而无胆管损害、肉芽肿等提示其他肝 病的病变；女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效有助诊断。 不典型的病例可参考美国肝病研究协会(AASLD)修订的评分系统(表4131) 进行诊断。AIH根据血清免疫学检查分型如下。1型：以ANA和（或）SMA阳性为特征，SMA可能是小儿患者1型AIH的唯一标志。最常见，约占80%，大部分为40岁以下女性。多数患者对免疫抑制剂的
9、治疗效果好。2型:特征为抗LKMIl和（或）抗LC1阳性，仅约4%可检测出ANA和（或）SMA。莪1002年芙国肝病em协言権订的自身免湮性肝炎评分柬姣卷数评分性别+2AlJ/ASTtAl.T）比值3.0-22.0+3La-2. 04-?1.01.5+ 1ANA. SMA 或抗 LKMliffi厦1 SQ+31 J 80+21 J 40+ 1AMA阳性1曲他自身嫌体pANCA, antvSLA/LP anti-ASGrR.+2肝炎病嘩标志樹阴性+3阳性肝窪性药拥楼用史4i遗传因翕或 DRl+160/d-2其他自身免疫性锭病有+2组织肆特证算画性肝炎+ 34+1玫瑰花菇+1无比止情配5胆背改变-
10、3非農壓特征-3治疗反应完全境解+2涪疗前缓解后复发+3确诊15可疑治疗后L0-1S确谨17可麻12-17儿童多见，此型约占AJH的4%。可快速进展为肝硬化，复发率高，对糖皮质激素的治疗效果较差。3型：特征为抗-SIA及抗-LP阳性。激素治疗反应与1型相似。在ANA、SMA和抗-LKMl自身抗体阴性患者中，抗-SLA/LP可能是唯一的标志。小部分AIH患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，有 人称之为W型。W型AIH与慢性隐源性肝病的区别是前者对糖皮质激素治疗有 效，而后者多无效。有些患者AIH可与其他自身免疫性肝病如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬 化性胆管炎等并存，称为重叠综合征
11、（overlap syndrome）。【治疗】对符合下列条件的患者应予免疫抑制剂治疗：转氨酶明显升高（正常上限 10倍） ；转氨酶中度升高（正常上限5倍）伴血清球蛋白明显升高（正常上限2 倍）；组织学见桥状坏死或多小叶坏死。不符合上述条件者治疗视临床情况而定。糖皮质激素对本病多有良效，目前美国肝病研究协会推荐治疗方案为： 单用泼尼松疗法：第1周泼尼松60mg /d,第2周40mg /d,第3周、第4周30mg /d,第5周及以后20mg / d维持治疗；为提高疗效及减少不良反应可用泼尼 松和硫唑嘌吟联合疗法：开始时用泼尼松30mg / d和硫唑嘌吟50mg / d,病情改 善后逐渐减量至维持量
12、泼尼松10mg/d和硫唑嘌吟50rag /d。病情缓解是指临 床症状消失、血清转氨酶及Y-球蛋白基本恢复正常、组织学无明显活动性炎症。 一般开始治疗2周后血液生化即开始有明显的改善，但肝脏组织学改善要晚3 6个月，达到完全缓解常需23年，但停药后仍有不少患者复发，因此不宜过 早停药。长期用药应注意糖皮质激素引起的骨质疏松和硫唑嘌吟引起的骨髓抑 制等不良反应。大多数AIH患者对治疗反应较好，可长期存活。约有20%40% 的患者无效。对上述治疗无效者，有人试用环抱霉素A、FK506、西罗莫司、环 磷酰胺等治疗。熊去氧胆酸（uDCA）具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆 盐的作用，可用于治疗AIH
13、/PBC重叠综合征患者。少数治疗无效或已发生肝硬化患者最终发展为失代偿期肝硬化,晚期患者 施行肝移植可提高存活率。【预后】AIH的预后差异较大，10年总体生存率约为80%93%。无症状患者预后 较好，有症状患者13%20%的可能自发缓解。肝脏炎症程度影响着AIH的预 后，初发就表现严重炎症的患者长期预后较差。治疗无法获得缓解或治疗后复 发的预后也较差。多数患者最终仍发展为肝硬化。第二节 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种病因未明 的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。其病理改变主要以肝内细小胆管的慢性非 化脓性破坏、汇管区炎症、
14、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征，最终发展为肝硬 化和肝衰竭。多见于中年女性，男女比例约为1：9。【病因和发病机制】 确切病因尚不清楚，一般认为本病是一种自身免疫性疾病，细胞免疫和体 液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T 细胞打破自身耐受，激活的CD4+和CD8+T淋巴细胞持续损伤胆小管，肝细胞和胆 管上皮细胞HLAII类分子表达上调，使其对激活的T淋巴细胞敏感性增强，加重 了免疫介导的细胞损伤。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现， 90% 以上的原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体阳性，此抗体识别的抗原主要分 布于线粒体内膜上，是2-酮酸脱氢酶复合体成分，包括
15、丙酮酸脱氢酶E2亚单位 (the pyruvate dehydrogenase E2 complex PDC-E2)、支链 2酮酸脱氢酶复 合物 E2 亚单位(branched 一 chain 2-0X0 acid dehydrogenase E2 conlplex,BCKD-E2)、酮戊二酸脱氢酶复合物 E2 亚单位(ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex， 0GDC-E2)和二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白 (dihydrolipoamide dehydrogenase-bindingprotein， E3BP)。在原发性胆汁性 肝硬化患者抗线粒体抗体和肝内浸润的T细胞针对的主要抗原是PDC-E2。另外, 环境因素也参与PBC的发生，病毒、细菌、化学物质等可通过分子模拟（molecular mimicry）打破机体对线粒体抗原的自身耐受，启动自身免疫反应。PBC患者一级 亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。【病理】PBC 典型病理表现为非化脓性胆管
