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1、生产工艺规程品名：兰索拉唑肠溶胶囊一微丸规格：/剂型：/制定人：制定日期：年 月曰审核人：审核日期：年 月曰审核人：审核日期：年 月曰批准人：批准日期：年 月曰文件编号：生效日期：年 月曰扬子江药业集团有限公司目录一产品概述2 二生产工艺操作要求和技术参数1. 工艺流程图32. 岗位质量监控要点43. 原辅料的前处理54. 工艺过程和工艺参数55. 储存注意事项6 三处方和处方依据7 四质量标准1. 原辅料质量标准82. 中间产品质量标准21 五主要设备一览表 25 六安全和劳动保护26 七劳动组织和生产周期 27 八原辅料消耗定额 28 九物料平衡计算29 十变更记载 30一、产品概述消化性
2、溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的 10%。目前消化道溃疡 治疗药主要有质子泵抑制剂（兰索拉唑等）、h2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护 剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售 额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。兰索拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓 - 艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可 特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形 式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的 H+，K+-ATP 酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆 性
3、的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步 骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图药用微丸丸芯兰索拉唑干燥30筛中间产品过14目和24一般区三十万级2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控标准监控频次配料称量数量电子台秤准确1次/批包 含药 药液上药过 程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45 C55 C1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30C-45C （不超过 45C）1次/15分钟干燥干燥时间计时器30分钟1次/15分钟干燥温度温
4、度计30C45C1次/15分钟水分快速水分测 定仪W4.0%1次/批过筛目数目测14目一24目合格药丸鼻95.0%1次/批检测含药量UV法*应 $10%1次/批包隔 离衣 药液包衣 过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45 C55 C1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30C-45C （不超过 45C）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30C45C1次/15分钟水分快速水分测 定仪W4.0%1次/批过筛目数目测14目一24目合格药丸鼻95.0%1次/批包肠 溶衣 药液包衣 过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟
5、进风温度温度计35 C45 C1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30C-45C （不超过 45C）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30C45C1次/15分钟水分快速水分测 定仪W4.0%1次/批过筛目数目测14目一24目合格药丸鼻95.0%1次/批中间体检测性状目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批含量咼效液相0.070 0.092mg/mg*UV法取本品适量，研细，取细粉约70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使兰索拉唑溶解，加甲醇稀释至刻度，充分摇匀，静置，精密量取2ml，置 20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀
6、，用0.45“m孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液， 取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典 2005 年版二部附录 IV A） 在 284nm 波长处测定。另取兰索拉唑对照品，加甲醇制成每 1ml 中含兰索拉唑 16ug 的溶 液,作为对照品溶液，同法测定，计算含量。3、原辅料的前处理无。4、工艺过程和工艺参数4.1领取合格的兰索拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、 药用微丸丸芯、胃溶欧巴代包衣粉（03K19229型）、肠溶欧巴代包衣粉（93F19255型）。4.2按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用 处方量的水溶
7、解后，过 100 目筛，加入处方量的兰索拉唑 （先用处方量的乙醇润湿，以防 搅拌时产生大量泡沫），搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。4.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控 制丸芯温度为30C45C，进行流化床包衣，喷完主药药液，于30C45C干燥至水分 为 4.0，合格后过 14 目与 24 目筛，弃去 24 目筛下细粉和 14 目筛上药丸。4.4 按批生产指令单称取 03K19229 型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成 10% 浓度的混悬液，即得隔离衣液。4.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化 压力和溶液喷速，控制丸芯温度 为 30C45
8、C，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于30C45C干燥至水分为4.0%， 合格后过 14 目与 24 目筛，弃去 24 目筛下细粉和 14 目筛上药丸。丸芯增重约 10。4.6 按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成 20%浓度的混悬液， 即得肠溶包衣液。4.7 取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速， 控制丸 芯温度为30C45C，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于30C45C干燥至水 分为 4.0%。丸芯增重约 30%。4.8 过 14 目与 24 目筛，弃去 24 目筛下细粉和 14 目筛上药丸。4.9测定中间体含量，含兰索拉唑（C17H19
9、N3O3S）应为：0.0700.092mg/mg,确定 装量（mg）=15/含量。5、储存注意事项5.1 原辅料存储注意事项 兰索拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。5.2 包衣液存储注意事项 肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过 12 小时。如一次包衣时间过长，可分次配制。5.3 中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。储存温度应在18-26C 之间，储存有效期为 30天。三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方兰索拉唑15g药用微丸丸芯(蔗糖型)100g羟丙甲纤维素(HPMC)4g聚山梨酯 801.0g磷酸氢二钠1.5g磷酸三钠1.
10、5g乙醇15ml纯化水 约 120ml1.2 包衣液处方1.2.1隔离层包衣液处方(lOOOg)欧巴代包衣粉(03K19229型)100g纯化水900g1.2.2肠溶包衣液处方(1000g)肠溶包衣粉(93F19255型)200g纯化水800g2、处方解析主药粘合剂表面活性剂pH 调节剂隔离片芯与肠溶衣层使主药在肠中释放浸润剂兰索拉唑羟丙甲纤维素(E3)聚山梨酯 80磷酸氢二钠、磷酸三钠隔离层包衣粉肠溶包衣粉乙醇四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.兰索拉唑 本品应符合兰索拉唑质量标准规定。1.2 药用微丸丸芯 本品应符合企业标准规定。1.3. 羟丙甲纤维素（E3）本品应符合企业标准规定。1.
11、4. 聚山梨酯 80本品应符合中国药典 2005 年版二部规定。1.5.磷酸氢二钠 本品应符合国家食品药品监督管理局药品标准： YBH047720051.6.磷酸三钠 本品应符合企业标准规定。1.7.03K19229 型隔离层欧巴代包衣粉 本品应符合企业标准规定。1.8.93F19255 型肠溶层欧巴代包衣粉 本品应符合企业标准规定。1.1 兰索拉唑（内控标准）兰索拉唑LansuolazuolansoprazoleHNsOCH3CF3C16H14F3N3O2S 369.37本品为2-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基甲基亚磺酰基卜1H-苯并咪唑，按干 燥品计算，含 C16H1
12、4F3N3O2S 不得少于 99.0%。【性状】 本品为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末；无臭，遇光及空气易变质。本品在三氯甲烷、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。熔点 本品的熔点（中国药典2005年版二部附录VI C）为167172C,熔融时同时分 解。【鉴别】（1）取本品适量，加甲醇制成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法 （中国药典2005年版二部附录W A）测定，在284nm的波长处有最大吸收。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（药品红外光谱集708图）一致。（3）本品应显有机氟化物的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录III）。【检查】氟取本品约
13、13mg，精密称定，照氟检查法（中国药典2005年版二部附录训E） 测定，含氟量应为 13.9%15.4%。有关物质 避光操作。精密称取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀 释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml,置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释 至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10p l,注入液相色 谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的 20%25%；再精密 量取供试品溶液与对照溶液各10M l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留 时间的 2倍。供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单个最大杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 1/2（0.5%） ，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积 （1.0%）。 甲醇、乙醇、二氯甲烷 照气相色谱法（中国药典2005年版二部附录V E）测定。 色谱条件与系统适应性试验采用以 100%的二甲基聚硅氧烷为固定液的非极性毛细管色谱柱；进样器
