骨质疏松资料

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1、骨质疏松是一种常见的以骨量减少伴有骨组织微结构的破损所致骨脆性骨折危险性增高的 全身性代谢性骨病。随着人口老龄化的加大，骨质疏松（特别是绝经后骨质疏松）的相关治 疗和及其对社会经济学的影响，将进一步加大。通过对成骨细胞促进骨形成和破骨细胞促进 骨吸收的及其它们之间的分子间信号传递的骨生物学详尽的认识，由其引发的一些新颖的治 疗方法，逐渐得到了人们的认可。已被应用的新的治疗策略旨在抑制骨的吸收，而增加骨的 形成。最有前途的新的治疗方法包括：denosumab，是一种特异性靶向核因子kB受体活化 因子配体（RANKL）的单克隆抗体，一种关键的破骨细胞单克隆抗体;odanacatib, 种破骨 细胞

2、组织蛋白酶K抑制剂；硬化蛋白和dickkopf-1抗体，硬化蛋白和dickkopf-1是内源性 的骨形成抑制剂。这篇综述对这些新的治疗方法进行了讨论，并阐述了其内在的生理学机制。引言：骨质疏松是一种新兴的医学和社会经济学威胁，以全身的骨量，骨强度，骨微体系结 构的损害，及由其引起的脆性骨折的倾向增加为主要特征（如图1）1。骨密度（BMD）可由 双能X线密度仪（DXA）进行评估,T值2.5便可以诊断为骨质疏松症,一般年轻人的T值2.5。约40%的白色的绝经后妇女患有骨质疏松症，并且随着人口老龄化的加大，这个比例在不久 的将来会稳步上升。 2-4骨质疏松患者发生骨折的几率高达40%，骨折最常见发生

3、在脊椎，髋 部，或腕部（如图 1），但是其他部位的骨头，比如：股骨粗隆，肱骨，肋骨也可能会受到 影响。从病人的角度讲，骨折及骨折后患者活动功能及生活自理的丧失，使患者的生活质量 大大的下降。此外，骨质疏松患者髋部或腰椎骨折后其12个月的死亡率高达20%，因为他 们需要住院治疗，所以他们随后发生其他并发症的几率也会加大，比如长期卧床引起的肺炎 或血栓栓塞性疾病（面板1）。 5面板 1（Panel 1）：骨质疏松症的相关要点以骨量和骨强度的潜在丢失和下降为特征通常伴随椎体、髋部、股骨粗隆、肱骨近端和腕部的骨折导致慢性疼痛，自主生活能力丧失，和死亡率上升DXA是早期诊断的准确和有效的方法目前的治疗方

4、法是有效的，但是难于长期坚持高度怀疑骨质疏松症的老年患者需进行早期诊断，因为老年患者可能同时合并其他引起人们 更多关注的并发症，比如心血管疾病或癌症。由于骨质流失是暗中进行的，并且没有最初的 症状，往往是当第一次骨折发生后骨质疏松症才得到确诊。 6，7 因此，治疗的目的往往是预 防进一步的骨折。早期的个人的骨质疏松风险评估对预防第一次骨折来说变的非常重要。国 家及国际的治疗指南为应对骨质疏松的挑战，用一种循证及高性价比的方法对骨质疏松患者 进行了筛查。 8-10几个风险因素，比如年龄，低体重指数，既往的脆性骨折史，家族骨折史， 和糖皮质激素使用史，吸烟史都被作为筛选的指标。11由DXA测量的骨

5、密度值作为骨质疏松 诊断及预测骨折风险的一个有效的方法。12新的检测方法，比如骨折风险评估工具（FRAX）, 和DXA测定的骨密度一起来预测个人10年的髋部骨折风险，以及10年内发生重大骨质疏松 骨折的可能性，比如脊柱骨折，前臂骨折，髋部骨折，或肩部骨折。目前的治疗方法 除了改变生活方式（禁烟，减少饮酒，增加体育锻炼），增加维生素D和钙摄入被推荐为所 有质疏松患者最基本的治疗方法。特殊的骨质疏松药物需与钙和维生素D 一起摄入才能表现 出好的功效。因为维生素D缺乏非常普遍，并且维生素D缺乏引起许多骨骼外的疾病，比如 心血管和内分泌疾病，恶性肿瘤，和眩晕。14为了维持血清中至少30 ng/mL的2

6、5-羟基维生 素D,因此一般每天至少需要800IU的维生素D。一项荟萃分析15引起了人们的关注：钙的 补充会引起血管性疾病的发生率增高。15通过对 11项大约包含 11921 名受试者的研究，每 天服用钙至少 500 毫克的患者，其心肌梗死的风险要比没有服用钙剂的患者高出27%。对只 给予钙剂，而不给予维生素D的患者其心血管疾病的高风险给予一警告。因此合并的维生素 D 缺乏可能已经存在，这本身就可以增加心血管疾病的发生风险。14妇女健康协会自发的倡 议:钙剂和维生素 D 合用对冠心病的发病风险没有影响，这使人们对此大感欣慰。16尽管如 此，美国骨矿研究协会发表一份声明，并建议钙剂应与维生素D共

7、同使用，而不只是单独的 补充钙剂和通过食用含钙的食物来补钙。骨质疏松的治疗方法分为两类：抗骨吸收药物-减慢骨吸收；和促进骨合成类药物-刺激骨合 成。目前，有多种可供选择的可以明显降低脊椎，非脊椎和髋部骨折的抗骨质疏松药物出现。（表 2） 17-27事实上，能明显的使椎体骨折的风险降低是任何注册的新药必须具备的要求。 在抗骨吸收药物中，二磷酸盐由于其对骨的高亲和性和长期的安全性能，构成了最大的一类。 二磷酸盐既可以口服给药，也可以静脉注射，由于其廉价并且可以应用于各种骨质疏松类型， 包括绝经后，男性和类固醇诱导的骨质疏松，以及Paget病，因此二磷酸盐应用最为广泛。 其他的抗骨吸收药，比如雷诺昔

8、芬，雷奈酸锶，和最近刚上市的denosumab可以用来改变现 有的治疗方法来治疗绝经后骨质疏松症。骨合成药物可以促进成骨细胞合成新骨，而不是抑 制其吸收，局限于全长的甲状旁腺素（PTH1-84）或其N端的片段，特立帕太（PTH1-34）。 PTH1-84和PTH1-34都可以皮下给药，但是PTH1-34经皮肤给药的剂型仍在研制之中。28虽然这些药物治疗骨质疏松是有效的，但是大多数由于本身的局限性及副作用而影响患者长 时间遵守和坚持。（表2） 29为了对不同的治疗骨质疏松方法进行详细的概述，我们推荐做一 个新的回顾。30在这里我们总结在新型的药物在骨生物学方面的新进展，并且阐述这一过程 是怎样转

9、换为进一步的抗骨质疏松作用的。图1：骨质疏松一瞥骨质疏松症是一种骨吸收大于骨合成，并引起骨微结构改变的全身性骨骼疾病。（A）具有代 表意义的腕部，脊椎，和髋部脆性骨折o （B）计算机断层扫描显示骨质疏松骨与正常骨相比, 其骨小梁显著的变薄。（C）破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成的微观视图（1）破骨细 胞及其独特的形态学；（2）经抗酒石酸酸性磷酸酶染色的多核破骨细胞；（3）已经矿化的多 个成骨细胞（白箭头所指示）（4）经碱性磷酸酶染色的成骨细胞。骨生物学的新进展 在过去的十年里，骨质疏松的发病机理已经同组织，细胞和分子的代谢过程紧密的联系在了 一起。（图 1）主要的信号包括各种内分泌，神经分泌

10、，炎症和力学的刺激信号已经被确定。 在细胞水平，在主要的骨细胞类型：促进骨形成的成骨细胞和促进骨吸收的破骨细胞之间的 信号交流和耦合构成了最小的功能单元。（图 1）几个关键的分子在骨重建过程中协调成骨 细胞和破骨细胞的活动起重要的作用。对分子和细胞成员详尽的认识建立了骨病理生理学的 新概念。其中的一些的机制已经明确并运用到临床实践中去了。我们将详尽描述其相关的进 展。破骨细胞和它的骨吸收作用破骨细胞来源于造血干细胞，并且和单核细胞和巨噬细胞的关系极为紧密。（图 1 和 2）从破骨细胞前体分化为活化的多核破骨细胞本质上取决于NF-kB受体活化因子配体（RANKL） -一个肿瘤坏死因子（TNF）家

11、族中的成员，和巨核细胞集落刺激因子M-CSF）的允许作用。RANKL-由促进骨合成的成骨细胞，骨髓间质细胞，T淋巴细胞和B淋巴细胞表达。它的激活 受体-RANK,表达于破骨细胞。当受到由RANKL诱导的RANK刺激后，几个重要的转录调控子 和转录酶被诱导破骨细胞分化，增殖，集结，激活和存在的。结果是导致骨的吸收。值得注 意的是RANKL或RANK基因敲除的小鼠没有成熟的破骨细胞。31骨保护素（OPG）是一种天然 的 RANK 拮抗剂。 32在绝经早期，由于雌激素急性期的下降，由骨髓间质细胞和淋巴细胞表 达的RANKL增加，并引起相应的骨吸收增加。33除了绝经期，由于治疗引起的（例如，男性 前列

12、腺癌或受体阳性的乳腺癌）性激素分泌受到抑制，可以激活与之相联系的 RANKL/RANK 通路并增加骨吸收。各种激素34, 35和炎性因子36通过RANKL通路调节破骨细胞的生理作用。 此外，包括风湿性关节炎， 37牙周疾病， 38和多发性骨髓瘤疾病39和骨转移性溶解疾病 40在 内的免疫性和恶性的骨破坏疾病引起的局部骨破坏可以引起RANKL的活性增加。Src激酶的在破骨细胞高度表达，并且其介导的多种调节通路可以调节破骨细胞的活性oSrc 缺陷的小鼠有骨硬化病，因为它们的破骨细胞没有一个完整的褶皱的边界。 41，42有趣的是， Src 缺乏并不引起破骨细胞的数量改变 42并且可以增加成骨细胞的成

13、骨速率。43由于破骨细 胞有着果冻样形状，流动的细胞骨架，和粘附的分子如整合蛋白（图 2），它可以吸附到骨 表面形成局部的封闭区，为破骨细胞活动提供一个高浓度的酸性环境。组织蛋白酶K是成熟 的破骨细胞的一个重要的半胱氨酸蛋白酶，可以降解骨胶原蛋白并引起骨降解。组织蛋白酶 K 是破骨细胞骨吸收的关键因素；微裂隙形成的骨量低劣的骨被吸收，并且孔样的腔隙开始 出现。因此组织蛋白酶K功能缺陷的人有致密性骨发育障碍，一种罕见由于破骨细胞功能受 限引起的以骨硬化，密实，易骨折，身材短小，和四肢骨末端溶骨性破坏为特征的疾病。44 一种更严重的表型-骨硬化疾病（也被称为大理石骨病），在前面的组织蛋白酶K缺陷的

14、大鼠 中已经描述过。45成骨细胞和它的成骨作用成骨细胞是唯一的来源于骨髓干细胞有促进骨合成作用的细胞。 （图1和3）骨形成的速度 取决于成骨细胞前体转化为可以使骨矿化的成熟成骨细胞的速率和效能，也取决于成骨细胞 的寿命。这一过程可以被维生素D和甲状旁腺激素（一种通过每天有计划的注射特立帕太的 治疗方法）发出的间断脉冲所加强。与此相反，骨合成可以被外源性糖皮质激素抑制，在一 些老年的患者其骨合成的功能可能受损。在骨吸收后的陷窝，大量的成骨细胞产生一种包含1 型胶原蛋白和各种非胶原蛋白质，比如 骨钙素、骨粘连蛋白、骨桥蛋白和其他蛋白质的细胞外基质。维生素D,钙和磷帮助成骨细 胞对基质的矿化。甲状旁

15、腺上的钙敏感受体（CASR）通过控制PTH的释放来调节血清中钙的浓度，使其在一个 狭窄的生理范围内波动。然而低钙血症可以刺激甲状旁腺上的钙敏感受体（CASR），并引起 PTH 的释放来参加血清中钙的浓度，高钙血症可以引起相反的结果。 46因此，可以使钙敏感 受体的钙离 子浓度的 药物 增高和抑 制 PTH 释放的 药物被称 为钙模仿 药物 （比如， cinacalcet）；而使钙敏感受体钙离子浓度降低的药物被称为钙冬眠药（比如，MK-5442）。47虽然钙敏感受体（CASRD）对破骨细胞和成骨细胞的生理作用还不是完全理解，但是它可以 调节一些和锶相关的抗骨质疏松药物的疗效。（表 2） 48图

16、2：破骨细胞的生理特点及其相关的治疗靶点在a vp 3整合蛋白的帮助下，破骨细胞吸附到骨表面并形成局部的封闭区。质子泵和氯离 子通道开放形成高酸性的环境，是破骨细胞相关的酶比如组织蛋白酶K活化的必备条件。Odanacatib可以抑制组织蛋白酶K-一种可以降解骨胶原的溶酶体蛋白酶。酪氨酸Src激酶 在破骨细胞溶骨活动中起重要作用，其可以被saracatinib抑制。RANKL是破骨细胞分化和 活化必不可少的调节因子。Denosuma种完全人源的单克隆抗体，可以阻止RANKL与它的 受体RANK结合。FAK=粘着斑激酶；NF-K B=核因子K B； PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；RANK=核 因子K B活化受体；RANKL=RANK配体；TRAF-6=肿瘤坏死因子相关因子6。在分子水平上，经典的 Wnt/p -连环蛋白通路的激活是成骨细胞分化的总开关。 49这个骨合 成关键通路受Dkk-1和硬化蛋白等Wnt抑制剂的负调节，它们通过与Wnt受体LRP-5结合来 阻断