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1、dna损伤与修复，主要的酶与途径感慨：关于DNA修复：在细胞中能进行修复的生物大分子只有DNA,反映了 DNA对生 命的重要性。DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，正因为如此生物才会有 变异、有进化。DNA损伤的原因：氧自曲基變制钳戻a)自发性损伤(1) DNA复制中的错误(2) DNA的自发性化学变化碱基的异构互变DNA中的4种碱基各自的异构体间都可以自发地相互变化(例如烯醇 式与酮式碱基间的互变)，使碱基配对间的氢键改变，可使腺嘌吟能配上胞嘧啶、胸腺嘧啶 能配上鸟嘌吟等，如果这些配对发生在DNA复制时，就会造成子代DNA序列与亲代DNA 不同的错误性损伤。AT碱基的脱氨基作用 碱
2、基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成尿嘧啶、腺嘌吟 会变成次黄嘌吟(H)、鸟嘌吟会变成黄嘌吟(X)等，遇到复制时，U与A配对、H和X都与C 配对就会导致子代DNA序列的错误变化。脱嘌吟与脱嘧啶 自发的水解可使嘌吟和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落下来。碱基的缺失位点碱基修饰与链断裂 细胞呼吸的副产物02、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶 乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA单链断裂等损伤。此外，体内还可 以发生DNA的甲基化，结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。HTmn&itionGC 一 AT甲基化b）环境因素引发的损伤（1） 物理因素：DNA受到
3、大剂量紫外线照射时，形成二聚体wiLliTiymir- c- Oim e rTh. dtoLy c j c Din.d 5Visiblerm电离辐射损伤DNA 有直接和间接的效应，直接效应是DNA直接吸收射线 能量而遭损伤，间接效应是指DNA周围其他分子（主要是水分子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化：DNA 链断裂、DNA链蛋白质的交联、脱氧核糖分解、产生OH自由基，导致碱基变化。2） 化学因素：烷化剂引起DNA损伤 碱基烷基化：G-C今 A-T 碱基脱落：甲基磺酸甲酯可使鸟嘌吟7N烷基化，活化B糖苷键，连接碱 基与五碳糖间的共价键变
4、弱，容易折断缺失碱基，造成脱嘌呤作用。 DNA断链：磷酸二酯键上的氧被烷基化 DNA链交联碱基类似物、修饰剂对DNA的改变5-BrdU （5-溴尿嘧啶）（酮式-A；烯醇式-G）亚硝酸盐氧化脱氨（CTU）羟胺脱甲基（TTC）黄曲霉素 B （攻击碱基）DNA 损伤的后果DMA修复机制短期效应细胞增殖减少 基因组不稳定儘号转导异常基因衣达共常长时辰效应老化异常壇生和代谢生理功能紊乱细胞死亡肿瘤疾病DNA 修复1） 直接修复在DNA 5-P端和3-OH端未受损害的情况下，连接酶（ligase ligeiz）能够直接 修复DNA的断裂口。 DNA紫外线损伤的光复合酶（photolyase，又称光解酶）直
5、接修复耳光复活琦结台于形眾礪呢二聚体 :?-醇觀可见光甌琥渚議外铁振饬的光輕活过稈: 烷基化碱基的直接修复大肠杆菌的 Ada 酶（腺苷酸脱氨酶），可修复甲基化的碱基和甲基化的磷酸二酯 键。2) 错配修复系统 (MRS：Mismatch Repair System) 识别标志：N6 -甲基腺嘌吟（m6A） 的甲基化在DNA中，天然的甲基化碱基有两种：N6-甲基腺嘌吟（m6A）和5-甲基 胞嘧啶。后者与识别无关。 组成：DNA腺嘌吟甲基化酶（m6A甲基化酶）DNA polymerase III 填补单链 DNA 缺口Helicase SSB 外切核酸酶（I和W）连接酶gh3CH,丄21宙MtftH
6、, MurL, Murs. ATPch3NickExonuclease ld MutL, MutS, Helicase, ATP(c) I DNA polymerase III holoenzyme, T SSBr DNAIigasa(d) I Methyl transferaseIIch3ch33） 重组修复4) 碱基切除修复NA糖基化障识別井水解5）核苷酸切除修复（Nucleotidenju:klimtaid excision repair, NER）体内识别DNA损伤最多的修复通路。主要修复扭曲双螺旋结构的DNA损伤以及阻断基因转录。 不识别任何特殊的碱基损失，而是识别双螺旋形状的改变。
7、 主要过程损伤识别-蛋白复合体结合到损伤位点 在错配位点上下游几个碱基的位置上（上游5端和下游3 端）将DNA链切开-将两个切口间的寡核苷 酸序列清除-DNA聚合酶合成新的片段填补gap-连接酶将新合成片段与原 DNA链连接起来UvrDfF SH VJ ,Jj F 比怔 ff) H.-h atp 怆圈罠制外】常剛A AmofflF3血：.WSS rw M uvreift 極 恂处 DNAfrr貨川I!用威凸刖UvrC、 UvrftWM 产I 内 IJ M 沾和llllllllllllllllllllljummuulgjmgL关键蛋白：大肠杆菌中, UvrA、UvrB、UvrCuvrA是ATP水
8、解酶，同时也是损伤部位的识别蛋白质。它与UvrB形成AZBI 复合物，结合到损伤部位，然后解开双螺旋并造成UvrB的构象变化，使其与损伤 部位结合得更牢固。之后UvrA释放,UvrC结合到U-端的磷酸二醋键。然后在 UvrD作用下释放UvrC与切下的寡聚核昔酸，大肠杆菌的DNA聚合酶丨对DNA 缺口进行添补。SOS应答(SOS Response)的概念、网络，促发因素SOS由来：SOS是英文“Save Our Soul”(拯救我们的灵魂)三个英文单词的首字母缩写， 后转借用于海事危难时所发出的三长两短的呼救信号。SOS应答引申到生物学领域，指生物细胞对严重危及生存环境所作出的一种生理反应，同
9、时，也是细胞在严重危及生存环境中所表现出的一种生理状态。细菌染色体DNA的大量 损失可以诱导相距很远的基因表达，即所谓SOS应答。许多被诱导的基因表达产物参与 了 DNA修复并诱发突变。关键的调控因子是RecA蛋白和LexA阻抑物。DNA breakage due to topoisoinerase poisoining RecBCDResolutionLow fidelity polymerase1Resistance to the topoisomerase poison|r&cBCDStrand invasionRecA SOS 誉 inductionI DNA synthesis J
10、error原核生物：当细胞内出现过长的单链DNA （ssDNA）时，细胞内的RecA （最早发现的参与 大肠杆菌同源重组的蛋白）与之形成一种特殊的RecA-ssDNA复合体。RecA拥有蛋白水解 活性，但并不是传统意义上的蛋白水解酶。它可以对一种被用作五十几种基因转录的阻遏 物（Repressor）的LexA蛋白质进行相互作用，促进LexA的自切割反应，以解除LexA蛋 白对基因转录的阻遏效应。在所发现的受LexA阻遏的基因中，很多是负责DNA损伤修复 （包括切除修复和同源重组修复）的蛋白质组分。真核生物：SOS-like Response（类SOS应答），其中关键蛋白之一是P53。细胞内原少
11、量表达的R虞A-P 与DNA结合激活 RecA-pffjproteinase 活性L驱A-p降解R“p高效衣达 sos openDNA 损伤修复的层次单碱基损伤、单链断裂时靠直接修复、切除修复、错配修复等机制修复复杂损伤靠重组修复、sos修复完成，为不精确修复，易产生突变 损伤不可修复时，细胞凋亡DNA 损伤修复障碍与疾病二、DNA损伤修复障碍与多种疾病相关疾:易患脾瘤或疾病有缺陷的修复系统着色性干皮病皮肤癌、黑色素瘤核昔酸切除修复遗传性息肉病性结肠癌结肠癌、卵巢癌-错配修复 转录偶联修复柯凯氏综合视网膜萎缩、侏儒、耳聋、早衰、对UV敏感核昔酸切除修复、转录偶联修复毛发硫营养不良症毛发易断、生长迟缓核昔酸切除修复布卢姆综合征白血病、淋巴瘤非同源末端连接重组范可尼命血再生障碍性贫血、白血病、重细鋳越生长迟缓遗传性乳腺癌乳腺癌、卵巢癌同源重组修复
