类风湿性关节炎所致的冠状动脉病问题与对策

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1、类风湿性关节炎所致的冠状动脉病问题与对策-2007特别关注重庆医科大学附属第二医院 作者：黄晶 文章号：W020002 2008-2-3 14:24:28 最近的研究：骨保护素Osteoprotegerin (OPG), 一种核因子kappaB的激活剂配体，被证明与类风关相联系，OPG增加与类风关和慢性炎症有关；在稳定的类风关病例，OPG是冠脉钙化的独立预测因子.关键词：黄晶 心血管网 类风湿性关节炎 心肌梗死 急性冠脉综合征 冠状动脉病变 猝死 编者按：最近的研究：骨保护素Osteoprotegerin (OPG), 一种核因子kappaB的激活剂配体，被证明与类风关相联系，OPG增加与类风

2、关和慢性炎症有关；在稳定的类风关病例，OPG是冠脉钙化的独立预测因子.请查看重庆医科大学附属第二医院黄晶教授针对类风湿性关节炎所致的冠状动脉病-问题与对策的精辟见解！ 类风湿性关节炎(RA)是全球范围的常见疾病，欧美白人的患病率约为1，我国统计的患病率约为0.34，是致残的主要原因之一。早在上世纪60年代，意大利、法国等地医生已观察到RA与冠心病的一些联系。直到近年发现冠心病与炎症的关联后，RA作为全身系统性炎症和心血管病的关系受到广泛关注。近年研究表明，RA在多个环节有冠心病的发生、发展及恶化具有广泛的联系。但RA如何损害冠脉，以及RA导致的急性冠脉综合征该如何进行治疗等一直是临床所争议和困

3、惑的问题。2007年的一些研究成果为我们更深入的认识冠状动脉病变，寻求更好的治疗RA合并冠状动脉病变患者提供了新的途径。 在1960年代发表在欧洲的临床观察报告表明，类风关患者似乎更多地罹患心肌梗死，并且可发生在相当年轻的病例。类风关与冠脉病变、急性心肌梗死和猝死的关系通过流行病学研究已十分明确。在2003年发表的一项历时40年的临床流行病学研究表明，RA患者生存率显著下降，致死的最主要原因是心血管病，与没有RA的人群比较，患者发生心肌梗死的几率增加一倍。研究者认为，类风关加速冠状动脉和脑血管的粥样硬化，而这些风险因素更多地影响较年轻的病人尤其是较年轻的女性病人。在英国进行的类风关心血管病风险

4、因素分析表明，较年轻的病人组（18-59岁）具有最高的相对风险，尤其是该年龄组女性，相对风险达到3.9（男性为2.7）。研究同时也发现，对于这些较年轻的心血管病患者较少进行类风关的诊断。最近的研究表明，患有类风关者在发生第一次心血管事件后的30天死亡率明显增加；发生急性冠脉综合征后再发生缺血事件的频度明显增加。在梅奥医疗中心603例年龄和性别配对的类风关患者和一般人群比较，类风关患者有更高的住院率和急性心梗发生率(相对风险3.17), 并且类风关患者比较少有心绞痛发作，比较多的未被识别的心梗和猝死发生，其心脏事件发生的增多不能用传统的危险因子来解释。 在美国进行的236例类风关与普通人群比较，

5、用泊松回归等方法校正传统的危险因子的影响，结果表明类风关患者的心血管事件是独立的风险因子，校正后的IRR为3.17。在美国进行的114，342例，多达240万人年的随访研究发现，和527例罹患类风关病人比较，校正后发生急性心肌梗死的相对风险是2.0；如果类风关罹患10年以上，则发生AMI的相对风险为3.1 。通过北京协和医院568例住院的中国人类风关患者的分析表明，类风关活动患者罹患心脑血管病的比率为16.2，且该组病人具有较高的炎症指数，关节外的病变累及，以及较差的治疗效果。 类风关合并冠心病的患者治疗上有诸多困难和矛盾。如类风关患者常常使用的NSAIDS类药物的使用导致血压控制困难，一些药

6、物可能导致心血管事件的大幅度增加。非阿司匹林NSIAIDS类药物，尤其是COX-2抑制剂被认为显著增加心血管病风险，赛来昔布剂量依赖地增加心肌梗死、中风及心力衰竭等心血管全因死亡率。糖皮质激素用于严重的类风关患者看有效减轻全身炎症却加重动脉粥样硬化病变，故临床上在十分谨慎地使用。富含omega-3 fats的鱼油有利于治疗类风关，用于减轻全身系统性炎症，被认为有利于降低类风关患者的心血管病风险。最近的一些研究表明，一些DMARDs类抗风湿病药物可降低心血管病风险，如使用氨甲喋呤，虽可增加血同型半胱氨酸浓度损害血管内皮功能，有较强大的抗类风关炎症作用，其综合效益是降低心血管病死亡率，尤其是在使用

7、小到中剂量时。在RA患者，使用DMARDs类药物可较有效地延缓，甚至阻止RA对关节的进行性损害，在2006年发表的使用DMARDs发生急性心肌梗死风险的研究表明，氨甲喋呤、来氟米特及一些生物制剂等药物均不同程度降低了心肌梗死的发生率，其中来氟米特使用组发生心梗的相对风险为0.28，从而提示在该类患者在关节疾病治疗的同时所获得的心血管系统收益。作者认为该效应是由于对系统炎症的控制、类固醇样效应及身体活动能力的改善所致。 关于类风关及影响冠状动脉的原因也在深入研究中，在英国进行的（NATURE 2007）用3000例欧洲人作正常对照，用基因芯片进行的几种常见病共14000例基因相关检测发现，3个信

8、号与类风关发生有关，重复完成的研究表明，几乎所以的病例显示了这些病例的基因易感性。 类风关患者的血脂问题，以及血脂在类风关患者冠脉损害的作用一直是临床十分疑惑的问题。在早年（1984）64例意大利人RA患者和正常人群多项血脂检测的结果未发现明显的差异；在另一组35例类风关女性患者的研究发现与健康对照组比较，未使用类固醇治疗组血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇明显降低，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯无明显异常，而使用类固醇治疗组总胆固醇正常而甘油三酯增高。在英国进行的历时21年共计52800人的随访观察发现共有522例发生类风关，其血清胆固醇浓度未发现明显差异。在土耳其进行的一项类风关患者血脂研究发现

9、，患者具有增高的Lp(a), 比较低的 HDL-C 和比较高的甘油三酯，作者认为类风关的血脂变化可能存在种族的差异。有研究发现与正常妇女比较，类风关妇女血清脂蛋白A水平增高而HDL-C水平降低，可能与早期的动脉硬化有关。一些研究发现，类风关患者HDL功能出现异常，不能够保护LDL免受氧化修饰。 对类风关合并心血管病的降脂治疗问题，有学者认为治疗的关键是炎症的控制，不管是传统的危险因子或RA相关的心血管风险，均有使用他汀受益的一些证据。有研究表明，他汀类药物用于类风关患者，具有轻度的抗炎症效益，其作用有利于进一步降低心血管病风险。有学者认为，如何对类风关患者进行降脂治疗是一个被忽略的问题。如在A

10、TPIII guidelines中，将LDL-C作为控制目标，如0-1个风险因子则目标为 160 mg/l, 多个危险因子 130 mg/l, 而冠心病及其等危症则 100 mg/l ，类风关是作为一个风险因子，还是像糖尿病作为主要的危险因子，即冠心病的等危症尚不明确，其治疗方案上存在巨大的差异。 基于现有的研究资料，类风关患者总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇往往正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇往往偏低。在该类病人出现的急性冠脉综合征降脂治疗的获益尚未得到循证医学证据的支持。尤其是那些胆固醇水平较低的病人，已有研究表明胆固醇过低患者发生冠脉事件有很高的死亡率，故ATPIII guidelines对类

11、风关患者，尤其是低胆固醇血患者是否适用是非常值得探讨的问题。解决问题的出路在于更加深入地掌握RA冠脉病变的机制及病理特征。 由于类风关存在全身系统性炎症，血管的损害占有重要地位，有研究发现，20的类风关病人被发现有冠状动脉炎。在传统的风险因子得到控制后，如果类风管患者的炎症指标仍然显示活跃，其死亡的风险依然显著增加。同时在类风关活动患者soluble VCAM-1, ICAM,和endothelialleukocyte adhesion molecule 等水平显著增加，提示其内皮功能损害，研究显示其血管损害与传统的动脉粥样硬化“惊人的相似”！在最近的研究中，发现CD4+CD28- 的持续增高

12、，并观察到内皮功能紊乱和颈动脉的损害。研究还表明，在类风关患者循环血中内皮祖细胞水平降低，表明其血管修复和再血管化能力也有降低。有专家认为关节炎症，关节面血管增生损耗了大量的的内皮祖细胞，并在炎症关节发现内皮祖细胞水平增高。 一些研究者认为，类风管患者的缺血性心血管病与普通人群相比大约早发生10年，并有显著的血管硬度增加。免疫失调、炎症和代谢紊乱对类风管患者的血管损害、动脉粥样硬化和早发心血管病起到了作用。有研究者用用动脉脉搏波分析血管的硬度，及体循环阻抗，在15例类风关患者进行配对检测分析，发现患者组动脉硬度及阻抗明显增高，提示动脉弹性检测是监测血管病变的有效方法。 RA是仅仅导致冠状动脉早

13、发或加重，或是一种不同特征的病变形式，2007年发表的研究报告有了更深的认识。梅奥医疗中心发表的了一篇类风关患者与普通患者冠脉病变特征的文章，该研究对41例类风关合并冠心病患者死后尸检和1985-2003年进行的活检的结果，与82例具有相似心血管病史和活检资料的年龄、性别配对的病例，用组织学方法对冠状动脉病变进行评价。结果表明，类风关合并冠心病病史者与对照组比较，狭窄分级和急性冠脉损害的数量上没有明显差异；但在类风关组左主干3-4级病变仅为7，而对照组高达54；在类风关组前降支罪犯血管数量明显高于对照组；在RA组观察到更多的炎症。结果显示RA合并冠心病与普通冠心病病例比较，有比较少的动脉粥样硬

14、化组织学证据，但有比较多的炎症和不稳定的证据。作者认为这些差异提示类风关患者的冠脉病变在发病和致死的机制上有明显的不同。2007年在日本发表的研究发现类风关可能导致非动脉粥样硬化性冠脉病变。最近（2008年）发表在法国进行的对类风关患者进行冠状动脉的电子束扫描，并进行年龄、种族的配对分析表明，RA患者具有更多的亚临床冠状动脉粥样硬化及冠状动脉钙化，类风关持续的时间是影响冠脉病变程度的重要决定因素。 晚近的研究进一步说明了风湿性冠脉损害在发病机制和病理变化的特殊性。我们期盼有更多的基础及临床研究成果，更好地针对RA合并冠脉病变患者的心血管病防治，我们期盼一石二鸟的优化抗炎症治疗方案；对该类病人的血脂治疗方案可能应该更多的根据病人的实际情况，而不是硬搬指南，一味的降低血脂治疗。 最近的研究：骨保护素Osteoprotegerin (OPG), 一种核因子kappaB的激活剂配体，被证明与类风关相联系，OPG增加与类风关和慢性炎症有关；在稳定的类风关病例，OPG是冠脉钙化的独立预测因子。 对于类风关控制的很多临床问题尚未达成共识。