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2、综合征临床应用中国专家共识(终稿）前言 急性冠脉综合征（ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征1。ACS发病急，病情危重,病死率高。据统计,全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年来,我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势2。随着冠脉血管血运重建技术，如经皮冠脉介入术（PCI）和冠状动脉搭桥术(CABG）的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率.但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物。随着对
3、凝血机制的深入研究和药物设计的进展，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现,磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者。临床试验证据显示，与传统的抗凝治疗比较,磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时,明显减少出血的发生，死亡率也大大降低。为进一步优化ACS患者的抗凝治疗，使临床医师充分了解并合理使用磺达肝癸钠，此共识将简要回顾磺达肝癸钠的药理学特性和临床研究资料，根据已有的循证医学证据提出合理应用磺达肝癸钠的指导建议1，3,4。 一、制定背景 数据来源：检索cochrane(2008年12月）,EMBASE(1980年到2009年3月），PUBMED（1980年到2008年12月)
4、，万方医学数据库（2000年到2008年12月）四个数据库。采用关键词：Fondaparinux，ACS，Myocardialinfarction，.磺达肝癸钠,急性冠脉综合征。所选文献研究对象均为人类,且采用英文或中文发表.参考相关治疗指南：美国ACC/AHAUA/NSTEMI治疗指南(2007）1，欧洲ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南（2007)3，美国ACC/AHASTEMI治疗指南（2008）5，欧洲ESCSTEMI诊断和治疗指南（2008）6，美国胸科医师协会抗栓和溶栓第八版指南（2008)4， 目前，ACS治疗常用的抗凝药物包括肝素（UFH)和低分子肝素（LMWH)）。但是由于
5、UFH可与血清蛋白、巨噬细胞及内皮细胞等广泛结合,对凝血酶的抑制作用不完全并且不稳定，不同个体差异大，存在肝素诱导的血小板减少症（HIT)等副作用。随后，在普通肝素的基础上，陆续研发了数种LMWH，尽管与UFH比较，LMWH具有一些生物学优势,可较为方便地通过皮下途径给药，不需要常规凝血监测，在疗效和出血方面略优或相似，但LMWH和UFH均存在HIT的风险。 二、磺达肝癸钠的药理学特点 1磺达肝癸钠的作用机制 因子Xa是凝血“启动途径”和凝血“放大途径”的共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓的形成，也是抗凝药物的主要靶点。磺达肝癸钠是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化
6、学合成，不含来源于动物的成分7，8。磺达肝癸钠以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后,使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍。对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是,磺达肝癸钠并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外,磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间。磺达肝癸钠能更加有效的抑制前凝血活酶的生成，即因子Xa、膜磷脂、钙离子和因子Va的复合物.磺达肝癸钠/AT对于已经形成的前凝血活酶中的因子Xa没有抑
7、制作用。磺达肝癸钠还能剂量依赖性的抑制组织因子/因子VIIa，以及因子a的产生和活性。与UFH和LMWH不同,磺达肝癸钠对于组织因子途径抑制物没有影响11,13. 图1磺达肝癸钠的化学结构 与UFH和LMWH不同的另外一个重要的特点是,磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集,也不与血小板因子4相互作用,临床罕有HIT发生。体外试验显示，即使在很高的药物浓度下，也不会活化血小板，而UFH和LMWH在临床治疗浓度下可激活血小板. 2抗凝作用 磺达肝癸钠静脉或者皮下给药后，剂量依赖性的抑制血栓的形成和进展，仅导致aPTT或PT时间轻度异常，且不影响AT水平和出血时间。磺达肝癸钠的抗凝作用不能
8、被鱼精蛋白中和，但体外及健康人的研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用14-16。 在血浆治疗浓度范围内，磺达肝癸钠的浓度与凝血酶生成的抑制幅度呈线性相关。但与肝素不同,磺达肝癸钠对凝血酶生成的抑制可达到平台,因此对因子Xa的高度抑制可以减少但不能完全阻止凝血酶的生成,可防止了过度抗凝.而且由于它对血小板释放的肝素中和蛋白如血小板因子4（PF4）不敏感12，不会形成PF4复合物. 3药物代谢动力学 磺达肝癸钠可静脉或者皮下给药。皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度为100%。达血浆峰浓度的时间为1.7小时，静脉给药血浆浓度达峰更快，且特异性的结合抗凝血酶（94）9，10。 主要以原型由肾脏缓慢清
9、除（65-77%），可每天一次给药,血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。3-4天后达到稳态血浆浓度。磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢,因此较少存在药物的相互作用。研究表明,与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用17-20。 三、临床应用的建议和证据 1。NSTEACS 对于非ST段抬高ACS患者，建议首先进行危险分层,高危患者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入治疗。无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，可以选择UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定。 l如患者选择保守治疗,建议优选磺达肝癸钠。 l如患者拟进行早期介入治疗,也可以选择
10、磺达肝癸钠。 l对于出血危险较高的患者,应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH. l如患者拟行冠状动脉搭桥术（CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。 磺达肝癸钠在NSTACS患者中进行了大量的研究.早期一项2期临床研究，PENTUA(ThePentasaccharideinUnstableAngina)研究在1138例ACS患者比较了4个剂量磺达肝癸钠（2。5、4、8和12mg,每日1次皮下注射）和依诺肝素（1mg/Kg每日2次皮下注射）,治疗3-8天的疗效和安全性。第9天时磺达肝癸钠2.5mg组复合终点（死亡、MI和复发性缺血事件）发生率显著低于依诺肝素组(27.
11、9%VS35。7,p0.05),而高剂量（4、8和12mg）磺达肝癸钠组与依诺肝素组在第9天和30天时的复合终点发生率相似。出血发生率在各治疗组间的差异无统计学显著性，其中磺达肝癸钠2。5mg组与依诺肝素组均无大出血事件24。该研究确立2.5mg/d作为ACS患者3期研究的标准剂量。 OASIS5 （TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromes)研究奠定了磺达肝癸钠在NSTEASC患者抗凝治疗的地位。该研究为随机、双盲对照、平行组设计的国际研究，共纳入20078例不稳定心绞痛或NSTEMI患者。结果显示，磺达肝癸钠
12、(2。5mg/d皮下注射8天）在降低9天时的死亡、MI或者顽固性心肌缺血事件的主要终点不劣于依诺肝素（1mg/kg一天两次，肾功能不全患者一天一次）,其疗效可维持长达6个月.9天时，磺达肝癸钠组的严重出血事件发生率显著低于依诺肝素组（2.2比4。1，p0.40）与全球结果一致26。因此，此研究结果可适用于中国人群. 2.STEMI STEMI患者在发病12小时内应该积极给予再灌注治疗,直接PCI或静脉溶栓治疗。对于没有进行再灌注治疗或就诊较晚丧失早期再灌注治疗时机的患者均应该积极进行抗凝治疗.31,32 lSTEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠. lSTEMI患者如选择链激酶溶
13、栓治疗,建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。 lSTEMI患者未接受再灌注治疗,建议给予磺达肝癸钠。 PENTALYSE是一项多中心、随机开放期临床试验，333例STEMI患者采用tpa溶栓，随机分为普通肝素组和3个剂量磺达肝癸钠组首次静脉推注，以后每天一次皮下注射，分别为46mg、610mg或1012mg,冠脉造影结果显示，各组90分钟心肌梗死溶栓（TIMI）血流3级血流的比例相似，但磺达肝癸钠组5-7天梗死血管再闭塞比例明显低于UFH。主要的安全性终点（颅内出血和输血）两组相似27。 OASIS6研究是一项在STEMI患者中评价磺达肝癸钠与对照治疗的疗效和安全性的国际、随机、双盲对照、平行组研究，
14、共纳入12092例STEMI患者,在症状发生12-24小时内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或UFH）.结果显示，与常规治疗相比,磺达肝癸钠分别使9天、30天和研究结束（3-6个月）的联合终点的相对风险分别降低17%、14%和12(p0.01）。第30天时,磺达肝癸钠组死亡率为7。8，对照组为8.9(p=0.03）。尽管两组间总的严重出血发生率无显著差异,但出血性心包填塞发生率在磺达肝癸钠组显著低于对照组（0.46%VS0.79，P0.02）。分层分析显示，磺达肝癸钠与安慰剂比较更优，但与UFH比较没有显著性差异。 该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73的患者采用链激酶溶栓。4415例患者随机在磺达肝癸钠或安慰剂,1021例患者随机在磺达
