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1、药物注射剂研发技术指导看法（征求看法稿）第一章 总论第一节 为落实关于深化审评审批制度改革激励药品医疗器械创新的看法，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定药物注射剂研发的技术指导看法（以下简称看法）。其次节 本看法适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本看法适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。其次章 药物注射剂总体考虑第三节 剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特别类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满意临床治
2、疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。第四节 严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂干脆注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般状况下，口服制剂已可满意临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满意临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特别类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及平安性。第五节 严格注射剂型间转换监管。不激励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量限制的意义。例如，须要说明包括但不限于
3、有效性平安性的改变、治疗顺应性的改变，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。第六节 对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。第三章 注射剂研发技术要点第七节 注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的平安性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。第八节 药学方面须满意的基本要求药物注射剂研发的药学方面须满意如下基本要求：一是处方要求。注射剂所采纳的原料药、辅料、包装容器/材料须符合供注射用的质量要求，并进行登记、公示，与制剂共同审评。对于原料、辅料、包装容器
4、/材料应建立完善的质量保证体系,在杂质（包括元素杂质等）、微生物限度、热原/细菌内毒素等方面应建立严格的限制措施和标准。药物和辅料、包材的相容性应符合要求。对于仿制药应尽量根据与参比制剂一样的原则选择原料药、辅料，通过质量源于设计的原理进行处方、工艺探讨；对特别类型注射剂，需客观的、有针对性的评价原料、辅料和包装材料间的相容性，并结合工艺过程确认辅料的性质对制剂特性的影响。注射剂中应对抑菌剂的运用严格限制，原则上不建议运用抑菌剂。必需加入抑菌剂的注射剂，应建立抑菌剂的质量要求，并根据中国药典现行版要求供应抑菌效力验证结果及平安性的综合评价。除另有规定外，静脉注射、鞘内注射、硬膜外注射等注射剂，
5、不得添加抑菌剂。二是工艺要求。灭菌/无菌生产工艺是注射剂的关键工艺步骤，须依据灭菌决策树选择合理的灭菌/无菌生产工艺，对灭菌/无菌工艺进行验证，并供应在拟定的工业生产规模生产线进行的工艺验证方案和报告。关注特别类型注射剂生产过程中影响制剂特性的工艺因素，对生产工艺进行验证，并供应在拟定的商业化生产线进行的工艺验证方案和报告。申报上市的注册批应当的确保证产品和工艺过程具有工业生产规模下的可行性，并供应验证资料。对特别类型注射剂，注册批生产规模一般至少是工业生产规模的五分之一或至少生产1000支/瓶，两者中选较大者。对工业生产规模少于1000支/瓶的特别品种，注册批生产规模应与工业生产规模一样。三
6、是药物包材相容性。对于干脆接触药品的包材，重点关注因素包括容器的爱护作用、相容性（详见化学药品与弹性体密封件相容性探讨技术指导原则（20161228）、化学药品注射剂与塑料包装材料相容性探讨技术指导原则（试行）、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性探讨技术指导原则（试行）、平安性与功能性，注射剂所用包材应在满意临床运用须要的同时与药物及辅料具有良好的相容性。对于玻璃容器应关注药液对玻璃的侵蚀。四是质量探讨、质量标准和稳定性。应探讨注射剂的原料、辅料、包装材料的质量，建立质量标准。对制剂应进行全面的质量探讨和稳定性（趋势）探讨，在确保无菌、热原/细菌内毒素符合要求基础上，结合详细制剂品种的特点
7、开展针对性的质量探讨并制定相关质量标准。质量及质量标准应关注工艺过程、运用过程中注射剂的质量（物理、化学和生物学特性）。注射剂稳定性探讨内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。对于临用前要调配的产品，应探讨调配过程及其调配物的稳定性，确保调配、运用过程中药物的平安性、有效性。对注射剂或调配物与给药器具的相容性、给药过程中给药器具对药物的吸附进行探讨。五是特别类型注射剂。应探讨药物释放等与平安性、有效性、质量可控性有关的指标并建立相应标准，必要时应通过动物试验放行，并提出替代方法；应考察制剂的形态学等物理特性对
8、制剂平安性、有效性、稳定性的影响。激励进行制剂体内释放及处置过程的探讨。第九节 临床运用方面须满意的基本要求。为便于临床运用和限制风险，必需针对临床运用过程各个环节的特别要求，开展全面系统的探讨，并将其纳入说明书相关项下，指导临床用药。以静脉滴注的粉针剂为例，须要说明包括但不限于其溶解环节的溶媒选择和溶解方法；稀释环节的稀释液选择（应关注稀释液的pH值、渗透压等）和操作方法、操作环境、药物相互作用及配伍禁忌，稀释后的贮存条件及贮存时间，以及运用前检查要求；给药部位选择、滴注浓度及速度、多次给药时留置针的处置，给药过程中及给药后的留意事项，以及多路静脉通道的相互影响；药物配伍稳定性；患者用药须知
9、等。对于儿童用制剂，尚需有精确的剂量分割方法等。其他制剂应结合制剂及其工艺的特点进行相关探讨。第四章 其他要求第十节 严格注射剂说明书管理。说明书中用法用量，应遵循能采纳口服途径给药的尽量不采纳注射途径给药的基本原则。在注射剂产品说明书中，应标明在临床紧急救治或不能经口服用药状况下运用，或作为短暂不能经口服用药的临时替代等提示性内容。参考文献：1、 中华人民共和国药品管理法(2015)2、 国务院.关于改革药品医疗器械审评审批制度的看法(国发201544号)3、 中共中心办公厅、国务院办公厅.关于深化审评审批制度改革激励药品医疗器械创新的看法（厅字201742号）4、 国家食品药品监督管理总局
10、.药品注册管理方法（修订稿）5、 国家食品药品监督管理总局.化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（2016年第80号）6、 国家食品药品监督管理总局.化学药品注射剂基本技术要求（试行） (国食药监注20087号)7、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.已上市化学仿制药（注射剂）一样性评价技术要求（征求看法稿）8、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求看法稿）9、 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.除菌过滤技术及应用指南（征求看法稿）10、 国家食品药品监督管理总局.化学药物（原料药和制剂）稳定性探讨技术指导原则（修订）11、 国家食品药品监督
11、管理总局.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性探讨技术指导原则（试行）（国食药监注2012267号）12、 国家食品药品监督管理总局.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性探讨技术指导原则（试行）（2015年第40号）13、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.化学药品与弹性体密封件相容性探讨技术指导原则（征求看法稿）14、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 200915、 ICH Steering Committee. Harmonis
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