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1、环氧化酶-2 在乳腺癌中高表达的临床意义作者：胡春宏 文芳 邓超 马芳【摘要】 目的 探讨环氧化酶 -2(COX-2 )在乳腺癌组织 中的表达及其与临床病理因素和预后的相关性。方法 应用免疫 组织化学方法检测 60 例乳腺癌石蜡包埋组织中 COX-2 、 HER-2/neu 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。结果 60 例乳腺癌组织中 COX-2 的高表达率为 38.3( 23/60)。在淋巴结转移阳性组和阴性 组以及不同临床分期病人C0X-2的表达差异有显著性(PV 0.05);C0X-2的表达与 HER-2/neu、VEGF表达密切相关(P V 0.01)。COX-2和HER-2/
2、neu共同表达的患者 TNM分期较晚。COX-2低表 达的患者总生存期较长，与高表达患者的总生存期有显著性差异( P V 0.05)。结论 乳腺癌组织中 COX-2 的高表达可提示乳腺癌恶 性程度高和预后不良， COX-2 和 HER-2/neu 同时高表达预后更差。 【关键词】 乳腺肿瘤 环氧化酶 -2 HER-2/neu 血管内皮生长因 子 免疫组织化学High Expression of COX-2 in Breast Cancer and its Clinical SignificanceAbstract: P urpose To explore the expression of c
3、yclooxygenase- 2(COX-2) and its correlation with clinicopatholgical factors and prognosis in breast cancer.Method Paraffin imbedding tissues from 60 cases with breast cancer were detected for expression of COX-2, HER-2/neu and VEGF by immunohistochemistry. Results The expression of COX-2 increased i
4、n 23/60 patients (38.3%), which was significant difference between positive lymph node and negative one, and between different TNM stages (P<0.05). The expression of COX-2 corresponded to the expression of HER-2/neu and VEGF(P<0.01). The co-expression of COX-2 and HER-2/neu indicated the breas
5、t cancer in advanced TNM stage. The overall survival of patients with low expression of COX-2 was longer than that with high expression(P<0.05). Conclusion High expression of COX-2 in breast cancer tissue suggests aggressive potential and poor prognosis, coexpression of COX-2 and HER-2/neu even w
6、orse.Key words: breast neoplasms; cyclooxygenase-2; HER-2/neu; VEGF; immunohistochemistry近 20 年的观察与研究发现，长期服用 NSAID 可降低乳腺癌的发病 率，而 NSAID 作用的重要靶分子是环氧化酶 (COX) 。环氧化酶是分 解花生四烯酸，合成不稳定前列腺素的限速酶，它有两种类型： COX-1 和 COX-2。 COX-1 是一种结构型酶，以稳定水平存在于许多 正常组织中，被称为 “看家基因 （housekeeping gene） ”；COX-2 是一种 诱生型酶，静息状态时不易检测到，在受到各
7、种细胞因子、生长因 子及肿瘤启动因子等的刺激后， COX-2 的表达水平可迅速升高， COX-2 又 被 称 为 “快 速 早 期 反 应 基 因 （ immediate to early gene） ” 1。 原癌基因 HER-2/neu 是表皮生长因子受体家族成员之 一， VEGF 在肿瘤的新生血管的生成中发挥重要作用，两者都是乳 腺癌的重要预后指标。本研究旨在观察与探讨 COX-2 在乳腺癌中的 高表达与临床病理指标及预后的关系，尤其是与 HER-2/neu 和 VEGF 的相关性。1 材料与方法1 1 病例来源收集 1999年12月至 2003年4月在中南大学湘雅二医院行乳腺癌 改良根
8、治术或根治术患者共 60 例。术前均无长期服用非甾体类抗炎 药病史，未接受过放、化疗。术后均经病理学证实：其中浸润性导 管癌24例，单纯癌32例，髓样癌3例，硬癌1例。发病年龄28 71岁，平均49.2 9岁。按TNM分期：1期5例，H期35例，皿 期17例，W期3例。1 2 试剂与方法兔抗人 COX-2 多克隆抗体购自武汉博士德公司，鼠抗人 HER- 2/neu和VEGF单克隆抗体免疫组化 SP试剂盒及DAB显色剂均购 自北京中山生物技术有限公司，分别按说明书操作。已知阳性片为 阳性对照，PBS代替一抗作为阴性对照。1 3 结果判定 由两名有经验的病理医生，用双盲法进行阅片。COX-2 的免
9、疫组化染色以细胞浆及核膜出现棕黄色颗粒者为阳 性，结果评分参照文献 2。结合 COX-2 阳性细胞百分比及阳性细胞 染色强弱两个方面对C0X-2免疫组化染色评分（IRS , immunoreactive score）: a.阳性细胞百分比：无阳性细胞= 0,阳性细 胞V 10%= 1, 10%50% = 2, 51%80% = 3, 81%100% = 4; b.阳性细胞染色强弱（阴性=0,弱阳性=1,中度阳性=2,强阳性 = 3）； a 与 b 的乘积即为该例标本的 COX-2 免疫组化评分。如在同 一标本中存在多个不同评分的视野,则取最大值和最小值的平均值 作为免疫组化评分。按其评分分为低
10、表达（0 6）及高表达（ 712）。HER-2/neu 的免疫组化染色以细胞膜出现棕黄色颗粒为阳性细胞, VEGF 的免疫组化染色以细胞浆出现棕黄色颗粒为阳性细胞。以阳 性细胞百分比评判，将阳性细胞数V 25%定为阴性（-）;阳性细胞 数在 25% 50%定位弱阳性（ +）； 51% 75%定为中度阳性(+); 75%定位强阳性(+ )。14 统计学处理应用SPSS12.0统计软件，对C0X-2的高表达与临床病理指标的关 系进行 Chi-square 检验和 Logistic 回归分析;对 COX-2 的表达与预 后绘制 Kaplan-Meier 曲线，并用 Log-Rank 检验。对 COX
11、-2 与 HER-2/neu及VEGF的表达相关性进行Spearman等级相关分析；用 Fisher 确切概率法检验比较 COX-2 分别和 HER-2/neu、VEGF 共同 表达的患者与单独表达的患者在临床分期上的差异。均以Pv 0.05为有统计学意义。 2 结 果21 COX-2、HER-2/neu 和 VEGF 表达83.3%( 50/60)乳腺癌组织中存在不同程度的 COX-2 表达，其中 23 例(38.3%)有 COX-2 高表达。 76.7% (46/60)乳腺癌组织中有 HER-2/neu 表达，其中 20 例(33.3%)有 + +表达。85.0% (51/60)的乳腺癌组
12、织中有 VEGF 表达，其中 40.0%( 24/40)有 VEGF+ +表达。22 COX-2 高表达与临床病理指标关系对COX-2高表达与临床病理指标的关系进行Chi-square检验的结果见表 1。在淋巴结无转移组和有转移组之间以及不同的临床分期 中COX-2的表达差异有显著性(Pv 0.05)，而在年龄、肿瘤大小、病 理类型、ER、PR之间的差异无显著性(P0.05)。23 COX-2 表达与 HER-2/neu 及 VEGF 关系以Spearman等级相关分析得到：COX-2与HER-2/neu的表达显 著相关(r = 0.573, Pv 0.01);COX-2与VEGF的表达显著相
13、关(r= 0.802, Pv 0.01)。用 Fisher 确切概率法检验得知： COX-2 和 HER-2/neu 共同表达较 两者单独表达时TNM分期更晚(P= 0.027),提示恶性程度更高， 预后可能更差。 COX-2 和 VEGF 共同表达较两者单独表达时的 TNM分期差异无显著性(P= 0.479)。2. 4 COX-2的高表达与预后将 COX-2 低表达和高表达两组,分别绘制 Kaplan-Meier 曲线 (见 图 1),用 Log-Rank 检验低表达组生存期较高表达组长,差异有显著 性( Pv 0.05)。3 讨论国内外研究者已应用多种方法检测乳腺癌中 COX-2 蛋白或基
14、因的 表达,并结合临床、病理及随访资料进行分析,发现 COX-2 高表达 与乳腺癌的一些恶性特征有关 24。本组 60 例乳腺癌组织中 23 例(38.3%)有 COX-2 的高表达,且与肿瘤的淋巴结转移和临床分 期,尤其是临床分期显著相关。显示 COX-2 高表达的病人预后较 差，但与病人年龄、肿瘤的大小、受体状态、病理类型没有显著相 关性。同时发现 COX-2 高表达的患者比低表达患者的生存期短，可 以认为， COX-2 表达对于未接受化放疗及内分泌治疗的患者是一个 有意义的预测指标。但 Ristim?覿ki等4运用多因素生存分析显示 COX-2 不是乳腺癌的独立预后因素，它与参与肿瘤生成
15、发展的各种 因子相互影响、共同作用。 HER-2/neu 和 VEGF 就是其中两个重要 因子。目前， HER-2/neu 的表达水平在确定乳腺癌预后、常规化疗的反应 性、激素治疗的敏感性方面已被普遍认可； HER-2/neu 水平的检测 日益为临床所依赖；抗 HER-2/neu 单克隆抗体赫赛汀已经应用于临 床。近几年研究发现， HER-2/neu 信号传导与 COX-2 表达之间关系 密切。本组 60 例乳腺癌患者标本中 20 例有 HER-2/neu 高表达，与 COX-2 的表达显著相关。而且 COX-2 和 HER-2/neu 同时高表达的 患者与单独一种因子高水平表达相比，前者 T
16、NM 分期更晚，但其 作用机制仍不清楚。Subbaramaiah等5认为 HER-2/neu是通过Ras/MAPK 激活 AP-1/cAMP 传导途径调节 COX-2 的表达。 Simeone 等6发现 AKt 信号传导可能是 HER-2/neu 调节 COX-2 表达的另一 途径。但 Benoit 等7也通过实验证实 COX-2 也可以诱导 HER-2/neu 的表达，且 celecoxib 可阻断 HER-2/neu 的表达；作者进一步研究发 现，C0X-2对HER-2/neu的调节主要是通过 PGE2发挥作用，并依 赖于 cAMP 传导通路。表明 COX-2 与 HER-2/neu 可互相诱导，互相 促进，但究竟哪个起更重要的作用还需要进一步研究。血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作
