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1、他克莫司在防止角膜移植排斥反应中的作用研究内容和预期成果摘要FK50（6 他克莫司）是一种来源于真菌的大环内酯类物质，是较强的特异性免疫抑制剂，体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细来毒挥免疫 抑制作用研究发现FK5 0 6对角膜移植免疫排斥反应产生明显胶原制作用 药膜及滴眼液都可抑制角膜移植后的免疫排斥反应，具有很大的研究价值及广泛的 床应用前景一、本研究项目的科学依据和意义（包括科学意义和应用前景，国内外研究概况、水平和发展趋势，学术思想，立论根据，特色或创新之处，主要参考文 献目录和出处）1. 科学意义和应用前景人角膜移植是角膜病变后的视功能恢复研究的重大课题之一，用人类透明的
2、角膜材料替换病变的不透明角膜，以达到增进视力或治疗某些角膜疾患的目的， 由于角膜本身不含血管，处于相对免疫赦免地位 ，但是同种异体免疫排斥反应 仍是角膜移植片失败的主要原因。因此，研究抑制角膜移植排斥反应对于角膜盲 患者的角膜移植提高移植的成功率具有重要的意义，其研究极具临床意义，前景 广阔。2. 国内外研究概况、水平和发展趋势当前临床角膜移植手术结果表明，据统计在不实行免疫抑制剂的情况下， 18%的常规角膜移植和 75%的高危角膜移植患者会发生排斥反应，目前临床使用 的各种免疫抑制剂主要通过作用于 T 淋巴细胞达到抑制免疫排斥反应的作用。 但是目前使用免疫抑制剂一般采用全身用药，其毒副作用对
3、患者全身其他器官产 生不良影响。其治疗方案需进一步研究。FK506 （他克莫司）是一种来源于真菌的大环内酯类物质，是较强的特异性 免疫抑制剂。体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细胞毒性 T 细 胞来发挥免疫抑制作用FK506已经广泛用于预防和治疗肝脏等器官移植的排斥 反应。同时全身和局部用药可预防和治疗角膜移植排斥。有实验表明大鼠小肠移 植联合使用 FK506 后其小肠移植存活率较对照组明显提高。目前 FK506 用于眼 部免疫治疗试验主要是滴眼液。这种表面用药对于研究预防和治疗眼前段免疫相 关性疾病有重要意义。3. 学术思想及立题依据FK506 （他克莫司）是一种来源于真菌的大环内
4、酯类物质，是较强的特异性 免疫抑制剂。体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞 来发挥免疫抑制作用。FK506已经广泛用于预防和治疗肝脏等器官移植的排斥反 应。同时全身和局部用药可预防和治疗角膜移植排斥。目的研究角膜移植免疫排 斥反应的免疫病理学变化及免疫细胞和某些相关免疫分子在角膜移植免疫排斥 反应中的作用表明FK506对角膜移植免疫排斥反应产生明显的抑制作用。F K 5 0 6球周注射后通过局部作用及吸收作用抑制淋巴细胞活化，延长角膜移植 片存活时间。PK 5 0 6滴眼液可抑制同种异体角膜缘移植术后植片CD2 5的表 达，其免疫抑制作用优于CsA。它通过抑制相关多细胞因
5、子的产生和表达来抑制 T细胞的活化。其毒副作用有致肾功能异常，致神经毒性，致肥厚性心肌病，引 起急性造血功能停滞，常规剂量导致免疫抑制过度，中毒诱发药物性糖尿病等。 在治疗高危角膜移植排斥反应方面较环抱素A作用强。且能显著降低植片的水肿 混浊程度，延长植片的存活时间。多次实验表明FK506能抑制T淋巴细胞的活化, 降低排斥反应率或延缓发生率，提高植片透明存活时间，减轻植片的水肿、混浊 和新生血管的长入。局部滴用不仅能达到与全身用药相同的治疗效果，还能避免 全身用药的毒副作用。4. 特色与创新综合以上目前国内外角膜移植的研究状况，本实验组根据目前研究水平做 如下研究：通过角膜移植术后给予他克莫司
6、滴眼液和凝胶局部用药，观察机体对 移植物的免疫反应及移植角膜的存活情况，从而发现提高角膜移植成功率的实验 方法，对治疗角膜盲患者的视力丧失有重要意义，同时为其他眼科移植手术治疗 乃至全身各器官移植的重要难题免疫排斥的解决提供了重要思路，具有重要的 临床应用前景。5. 参考文献1 SHI Wei-yunLIU Ting; XIE Li-xin; WANG Shen-guo.Implantation of FK506 drug delivery system into the anterior chamber for inhibiting corneal r ejecti on in high r
7、 isk r abbit corn eal allog raft Chin ese Journal of Ophthalmology 2006, (4)： 2993052 WEI Jing;SHENG Min JieThe application of FK506 in the prevention of cornealgraft rejec廿on Journal of Tongji University(Medical Scienee 2006-S1-013 49523 ZHOU Wen-Tian; YU Yi-Feng; DENG Qing; HUANG Xu FK506 delivery
8、 collagen membrane suppression on immunologic rejection in rabbit of corneal transplanta廿on Recent Advances In Ophthalmology2004, (4)： 2542564 CHEN Jian *; ZHOU Qing; ZENG Jin; XU Jin-tang; ZHAO Song-bin; WANG Yan-ping The study of FK506 eye drops preventing and treating immune r ejecti on on limbal
9、 allog raft tran spla ntati on Chin ese Journal of Ophthalmology 2003,(9)：5505545 CHEN Jian; ZHOU Qing; XU Jin Tang; WANG Yan Ping; ZHAO Song Bin Experimental studies on the effects of the immunosuppressant FK506 on limbal allog raft tran spla ntati on r ejecti on on r abbits Rece nt Adva nces In Op
10、hthalmology2003, (9)： 6966986 Joseph A, Raj D, Shanmuganathan V, et al.Tacrolimus immunosuppression inhigh-risk corneal grafts BRITISH JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY 91 (1)： 51-55 JAN 20077 Shi WY, Liu T, Xie LX,etal.FK506ina biodegradableglycolide-co-clatide-co-caprolactone polymer for prolongation of co
11、rneal allograftsurvival CURRENT EYE RESEARCH 30 (11): 969-976 NOV 20058 Reinhard T, Mayweg S, Reis A, et al.Topical FK506 as immunoprophylaxis after allogeneic penetrating normal-risk keratoplasty: a randomized clinical pilot study TRANSPLANTINTERNATIONAL 18 (2): 193-197 FEB 20059Pleyer U Immunomodu
12、lation during penetrating keratoplasty. Current status and perspectives OPHTHALMOLOGE 100 (12)： 1036-1044 DEC 200310Reinhard T, Reis A, Mayweg S, et al. Topical Fk506 in inflammatory corneal and conjunctival diseases - A pilot study KLINISCHE MONATSBLATTER FUR AUGENHEILKUNDE 219 (3)： 125-131 MAR 200
13、2二、研究内容和预期成果(研究项目的具体内容和重点解决的科学问题，预 期成果和提供的形式。如系理论成果，应写明在理论上解决哪些问题；如系应用性成 果，应写明其应用前景)具体内容：动物实验：1. 构建角膜移植的动物实验模型，观察未使用免疫抑制剂的条件下角 膜移植后免疫排斥反应的过程2. 进行移植后给予他克莫司滴眼液和凝胶外用的动物实 验，设立对照组，比较两者移植角膜的存活情况3. 进行移植后给予他克莫司静脉滴注和滴眼液外用的对比 动物模型，观察此两种模型其移植角膜的存活情况及他克莫司药物 的全身用药不良反应对动物全身器官的影响4. 进行移植后给予他克莫司外用药和常规免疫抑制剂全身 用药的对比 动
14、物模型，观察两种模型其移植角膜的存活情况及全 身器官的不良反应重点解决：1.通过反复实验确定他克莫司滴眼液和凝胶及静脉滴注夜的最适药物 浓度及剂量。监测用药后血液中 FK506 的血药浓度及其对动物机 体其他器官是否有药物不良反应。2.进一步明确移植术后给予他克莫司的具体时间、给药剂 量、给药时间及用药周期等。预期成果：通过上述实验预期构建一个角膜移植术后给予他克莫司局部外用预防 免疫排斥的治疗方法。此种治疗方法可以提高移植细胞的存活率，防止免疫抑制剂全身用药对各器官的不良反应，以期达到治疗目 的。预期可广泛应用于临床眼科移植治疗，同时为其他器官移植提 供了新的治疗思路。三、拟采取的研究方法和
15、技术路线 （包括研究工作的总体安排和进度，理 论分析、计算、实验方法和步骤可能遇到的问题和解决办法）研究方法：1.构建角膜移植的动物模型，观察移植后的免疫排斥反应2. 角膜移植后给予常规免疫抑制剂全身用药，观察移植 移植角膜的成活情况及全身器官不良反应3. 角膜移植后给予他克莫司静脉滴注，观察移植移植角膜的成活情况 及全身器官不良反应4. 角膜移植后给予他克莫司滴眼液和凝胶局部外用，观察移植移植角 膜的成活情况及全身器官不良反应5. 观察他克莫司滴眼液和凝胶局部外用后动物的机体反应，被血液吸 收后的血药浓度，吸收后对机体其他器官是否有药物不良反应，从 而确定用药的最适剂量，用药的周期，提高安全系数。 技术路线：构建 角 膜 移 植动 物 模 型/!不使用免疫抑制剂使用常规免疫抑制剂FK506 静脉滴注FK506 滴眼液和凝胶外用+f确定他克莫司的免疫抑制作用+f确定他克莫司局部外用与常规免疫抑制剂的作用效果及不良反应对比+f确定他克莫司与常规免疫抑制剂的药效对比十一确定他克莫司静脉用药与局部外用药的全身不良反应对比f确定他克莫司局部外用药对移植角膜移植排斥反应的作用及对全身器官的影响总体进度安排2008.08-2008.12构建角膜移植的动物模型并观察移植后免疫排斥反应2009.01-2009.10构建常规免疫抑制剂与他克莫司静脉滴注对照的动物实
