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1、西妥昔单抗注射液 Cetuximab商品名：爱必妥英文名：Cetuximab Solution for Infusion汉语拼音：Xi Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye【警示语】警告： 严重的输液反应。在大约 3%的患者中发生了严重的输液反应，其中一些为致命 性的。注意：因本品目前尚缺乏中国人应用的安全性、有效性数据，故必须在有相关产品应用 经验的三级以上医院内(建议在国家临床肿瘤研究基地使用) ，与伊立替康联合用药试用于 治疗表达表皮生长因子受体(EGFR)、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌； 本品必须在有经验医师的指导下使用。【成份】本品每20ml溶液含：活
2、性成分：西妥昔单抗 100mg其他成分：氯化钠116.88mg，甘氨酸150.14mg，聚山梨酯80 2mg，一水合柠檬酸42.02mg，氢氧化钠(1M)调节pH值至5.5，注射用水加至20ml。【性状】本品为注射用无色、澄清、透明溶液。【适应症】西妥昔单抗用于治疗表达表皮生长因子受体(EGFR)、RAS基因野生型的的转移性结直 肠癌：与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。西妥昔单抗联合FOLFOX (奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶5-FU)或FOLFIRI(伊立 替康+亚叶酸钙+5-FU)-线治疗RAS野生型(wt)转移性结直肠癌(mCRC)恵者、或联 合伊立替康(irinote
3、can)用于对伊立替康化疗无效的患者。与铂类和氟尿嘧啶化疗联合，用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌。【规格】100mg(20ml)/瓶【用法用量】西妥昔单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1 小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。在首次滴注本品之前至少 1 小时，患者必须接受抗组胺药物和皮质类固醇药物的预防 用药。建议在在后续治疗中,每次使用本品之前都对患者进行上述预防用药。本品每周给药一次。初始剂量为400mg/m2体表面积,其后每周给药剂量为250mg/m2。已有证据表明野生型RAS（KRAS和NRAS）的基因状态是进行西妥昔单抗初始治疗的
4、 先决条件。且必须由经验丰富的实验室使用经过验证的方法来检测KRAS （外显子2、3和 4）和NRAS （外显子2、3和4）基因状态（详见“注意事项”和“临床试验”）。与本品联合使用的伊立替康的给药剂量,请参照伊立替康的使用说明书。通常情况下, 伊立替康的给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂量相同,但同时须参照伊立替 康的使周说明书对其剂量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1 小时之 后开始。建议本品的疗程持续至患者的病情进展为止。用法:本品可使用输液泵、重力滴注或注射器泵进行静脉给药（使用方法详见“操作指南”） 初次给药应缓慢，滴注速度不得超过5mg/min （详见注意
5、事项”）。建议滴注时间为 120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min。特殊人群：迄今为止,本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究（详见“注意事项”）。 尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究（详见“注意事项”）。操作指南:西妥昔单抗可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药，必须使用单独的输液 管。滴注快结束时必须使用9mg/ml（0.9%）的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。必须按照以下要求准备本品:-使用输液泵或重力滴注（经0.9%无菌氯化钠溶液稀释）:取适 当包装的 0.9%无菌氯化钠溶液输液袋。计算所需西妥昔单抗体积。选用合适的无菌注射器及 相应针头，从输液
6、袋中移取适量氯化钠溶液。另取适合的无菌注射器及相应的针头，从药瓶 中抽取所需体积的西妥昔单抗。将西妥昔单抗转入准备好的输液袋中，井重复上述步骤直至 达到所需体积。连接输液管并在开始滴注前使稀释后的西妥昔单抗充满输液管，通过重力滴 注或者使用输液泵。滴注速率的设定和控制如前所述。-使用输液泵或重力滴注（未经稀释）：计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器 （最小体积50ml）并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，将其移入无菌真 空容器或者真空袋中。重复上述步骤直至达到所需体积。并在开始滴注前使西妥昔单抗充满 输液管。使用输液泵或通过重力滴注。滴注速率的设定和控制如前所述。-使用
7、注射器泵：计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器并装上匹配的针头， 从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，除去针头后将注射器放入注射器泵，并在滴注前用本 品或者 0.9%的无菌氯化钠溶液充满输液管。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直 至达到所需体积。不相容性：不得将西妥昔单抗与“操作指南”中未提到的其他静脉医用制剂混合，必须使 用单独输液管。【不良反应】西妥昔单抗的主要不良反应有皮肤反应，发生率约80%以上，约超过 10%的病人发生低 镁血症，10%以上病人发生轻到中度的输液反应，1%以上的病人会发生重度输液反应。重度 输液反应在十分罕见的情况下会导致致命的结果。一般发生在首次滴注期
8、间或者滴注后1小 时内，但也有可能发生在输液结束以后的几个小时或者后续的输液治疗中。一旦发生重度输 液反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。详见【注意事项】。各类神经系统疾病常见：头痛发生频率未知：无菌性脑膜炎眼器官疾病常见：结膜炎偶见：眼睑炎、角膜炎呼吸系统、胸及纵膈疾病偶见:肺栓塞胃肠系统疾病常见：腹泻、恶心、呕吐代谢及营养类疾病十分常见：低镁血症（参见注意事项）常见:脱水，特别是腹泻及粘膜炎导致的脱水；低钙血症（参见“注意事项”）；食欲减退， 以及可能由此导致的体重降低血管及淋巴管累疾病偶见:深静脉血栓肝胆系统疾病十分常见:肝酶水平升高（ASAT、ALAT、AP）皮肤及皮下组织类疾
9、病十分常见:皮肤反应80%以上的患者可能发生皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹和/或较少出现的例如瘙痒、 皮肤干燥、皮肤脱屑、多毛症或者指甲异常（如甲床炎）。其中约 15%的皮肤反应，包括个别 皮肤坏死的病例。大多皮肤反应发生在治疗的前3 周内。如按照“注意事项”中推荐的剂量调 整方案及治疗指南进行处理，通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退，并无后遗症发生。十分罕见：史蒂文斯-约翰逊综合征中毒性表皮坏死溶解 发生率未知:皮损损伤的重感染西妥昔单抗导致的皮损可能引发患者的重叠感染（例如金黄色葡萄球菌）。从而会导致一 些并发症，例如蜂窝织炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、坏死性筋膜 炎
10、或败血症等。全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见：轻度至中度的输液反应，（详见“注意事项”），有些情况会发生粘膜炎。粘膜 炎可能导致鼻衄。常见：重度输液反应，在某些情况中有致命情况（详见“注意事项”）疲乏。 上述不良反应的临床处置，参见注意事项。其他总体来说，临床上未观察到本品的性别差异。【禁忌】已知对西妥昔单抗有严重超敏反应（3 级或 4 级）的患者禁用本品。在开始联合治疗前，应考虑伊立替康的有关禁忌。【注意事项】输液相关反应，包括过敏反应:重度输液相关反应，包括过敏反应，可能会经常发生，在某些情况下甚至是致命的。一 旦发生重度输液反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。其中部分反应可
11、能是过敏 或有过敏反应的性质或表现为细胞因子释放综合征（CRS）。症状可能发生在首次滴注期间 及滴注结束后数小时或后续滴注中。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性，并要求 患者出现反应症状时立即联系医生。可能症状包括支气管痉挛、荨麻疹、血压升高或降低、 意识丧失或休克。罕见心绞痛、心肌梗塞或心跳骤停。过敏反应可能发生在首次输注的数分钟内，例如，由与西妥昔单抗有交叉反应的预成igE 抗体引起的。这些反应通常伴有支气管痉挛和荨麻疹。尽管事先已使用预防用药，这些反应 仍可能发生。对红肉或蜱虫叮咬过敏或西妥昔单抗IgE抗体（a-1-3-半乳糖）反应呈阳性的 患者发生过敏反应的风险要大大增加。在这些
12、患者中，使用西妥昔单抗之前应仔细评估包括 替代疗法在内的风险获益，且只有在配备有复苏设备的训练有素的专业人员的密切监督下才 能使用。首次给药应缓慢，滴注速度不得超过5mg/min,且所有生命体征都应密切监测至少两 个小时。如果在首次给药的 15 分钟内发生相关输液反应，那么应该停止滴注。在后续输注 前应进行仔细的风险获益评估，包括考虑患者是否有预成IgE抗体。如果相关输液反应发生滴注晚期或后续滴注中,相应的处理原则取决于反应的严重程度：a）1 级：密切监督下持续缓慢滴注b）2 级：持续缓慢滴注及立即采取对症措施治疗c）3 级和 4 级：立即停止滴注,积极对症治疗同时停止西妥昔单抗的进一步治疗。
13、细胞因子释放综合征（CRS）通常发生在滴注西妥昔单抗后的一个小时内，一般不伴有 支气管痉挛和荨麻疹。CRS通常是首次滴注西妥昔单抗最严重的不良反应。轻度或中度输液反应十分常见,包括发热、寒战、头晕、或者呼吸困难等症状,主要发 生在首次滴注期间。如病人出现轻中度输液相关反应,应减慢西妥昔单抗的滴注速率,建议在此后的所有滴 注过程均采用该调整后的速率。应密切监测患者,特别是在首次给药期间。 建议体能状况低下或伴有心肺疾病的患者应特别注意。呼吸系统疾病： 已有间质性肺疾病的病例报告,大部分患者来源于日本。如果诊断为间质性肺疾病,应 立即停用西妥昔单抗并对患者进行适当的治疗。皮肤反应：本品的主要不良反
14、应是皮肤反应,可能发生重度皮肤反应,特别是结合化疗时更易发生。 继发感染（主要是细菌）的风险增加会导致一些并发症,例如葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、 坏死性筋膜炎和败血症,据报道某些情况下甚至会有致命结果,参见“不良反应”。皮肤反应十分常见,发生时应中断或停止西妥昔单抗的治疗。临床实践指南推荐口服四 环素（6-8 周）和保湿剂的 1%氢化可的松外用乳膏进行预防心治疗。中高效力皮质类固醇激 素或口服四环素类抗生素已经用于皮肤反应的治疗。患者发生重度（三3级:常见不良事件术语标准，NCI-CTCAE）皮肤反应，必须中断西妥昔 单抗的前疗。只有当反应缓解到2 级，才能重新进行泊疗（参见美国国立癌症中心
15、网站详细 CTCAE 分级目录）。如重度皮肤反应属首次发生，不须调整本品的剂量。如重度皮肤反应为 第2次或第3 次山现，必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级，才能以较低的调整 剂量重新开始治疗（第2次发生:200mg/m2体表面积；第3次发生:150mg/m2体表面积）。如严重的皮肤反应为第 4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2 级，则须永久停止 应用本品进行治疗。电解质紊乱:血清镁水平的进行性降低较常发生，并可能由此导致严重的低镁血症。停止西妥昔单抗 治疗后低镁血症是可逆的。此外，低镁血症也可能是腹泻的继发症。还可能发生低血钙症。 在西妥昔单抗的治疗过程中，建议在开始治疗前以及治疗过
16、程中周期性的监测血清电解质水 平。也建议在适当情况下进行电解质的补充治疗。心血管疾病在与西妥昔单抗相关的临床试验中，我们观察到严重甚至危及生命的心血管事件及治疗 中死亡时间的发生率上升。一些试验发生这与年龄三65岁或体能状况相关。因此在使用西 妥昔单抗前，应评估患者的心血管系统功能、体能状况及合并使用的心脏毒性药物（如 5- 氟尿嘧啶）。眼部疾病患者出现提示角膜炎的症状和体征，如急性或恶化的眼炎症、流泪、光敏感、视力模糊、 眼睛疼痛和或眼红应该及时找眼科专家确诊。如果诊断为溃疡性角膜炎，应中断或停止西妥昔单抗的治疗。如果诊断为角膜炎，应仔 细考虑继续治疗的风险与收益。有角膜炎、溃疡性角膜炎和严重干眼病
