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1、中药质量一致性目标的标准化学习指导开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是国家药品安全“十二五”规划的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价方法。一、仿制药的概念及发展现状（一）仿制药的基本概念仿制药（Generic Drug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。与被仿制药
2、具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。目前我国的仿制药主要有两种：一种是国内企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药品（新3类），另一种则是国内企业之间已上市产品的相互仿制（新4类）。（二）国内仿制药存在的问题从 2012 年1 月1 日起至2016 年12 月31 日的5 年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在获得机遇的同时，国内仿制药也存在大量问题：1、目前国内仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参照的仿制药标准不完整、规范，不可避免的与原
3、研药在安全性、有效性方面差距巨大。2、除了参照标准的不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：（1）低水平重复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，一般称“短、平、快”品种。因此在选择品种时，往往只注意市场短缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简单的品种，往往仿的企业较多。（2）质量标准不可控：在申报的中药和化学药品中，有部分药品质量标准有待提高，其中中药品种居多。因中药仿制品种质量标准绝大多数来源于原卫生部药品标准，其中有些品种内容较简单，工艺不够完善，质量不可控。（3）申报资料不规范、不严谨：药品审评中心从1999年6月1日开始
4、审评仿制药品资料，到推荐精选2000年12月底，批准生产592个品种，只有极少数品种一次性通过。这是因为申报资料没有按法规要求书写，实验做的不严谨，没有采用药品质量标准分析方法进行验证。（4）集中突击申报：有的企业一次申报十几个品种，这些企业大多技术力量差，仪器设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依靠外单位检测，这种办法容易直接影响到申报资料的质量，靠这种资料申报的品种，不容易保证药品质量。二、仿制药一致性评价的相关政策（一）药品注册管理办法一致性评价的开端2007年，经过四次较大规模修订的药品注册管理办法发布，对我国新药研发与注册产生较大的影响。其中第七十四条提出：仿制药应当与被仿制
5、药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。这是仿制药一致性评价的开端。（二）仿制药质量一致性评价工作方案一致性评价的顶层设计对仿制药一致性评价工作进行顶层设计始于2012 年的国家药品安全“十二五”规划，随后的2013年2月制定了仿制药质量一致性评价工作方案，提出“国家食品药品监督管理局组织相关技术部门及专家，按照给定的评价方法和标准，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料进行评价，评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性”的工作目标。（三）国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见一致性
6、评价的强势推进2015年8月，国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见出台，其中明确提出要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。（四）国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见一致性评价权威指导原则2016年2月6日，国务院办公厅下达了国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发20168号文），文件明确指出：“开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。”文件
7、对开展一致性评价工作提出如下意见：1、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在推荐精选2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。2、确定参比制剂遴选原则。参比制剂原
8、则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后确定。食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。3、合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价
9、，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。 4、落实企业主体责任。药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、
10、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。5、加强对一致性评价工作的管理。食品药品监管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对药品生产企业一致性评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。6、鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公
11、布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到推荐精选3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。三、仿制药一致性评价操作（一）相关概念1、仿制药：是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全
12、性、给药途径和治疗作用的药品。 范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类） 2、参比制剂：是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。3、原研药品：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境内首先批准上市的药品。 4、国际公认药品：是指与原研药品质量和疗效一致的药品。5、生物利用度（Bioavailability，F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物
13、利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。6、生物等效性（Bioequivalency , BE）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时，也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。
14、7、药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 8、治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不
15、同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。推荐精选9、基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。（二）最新药品药品注册分类：CFDA2015年第220号 注册 分类 分类 说明 包含的情形监测期1境内外均未上市的
16、创新药 含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 5年2境内外均未上市的改良型新药 2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。 3年2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。 4年2.3含有已知活性成份的新复
