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1、乳腺癌新辅助化疗的共识与争议本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档， 请点击下载按钮下载本文档(有偿下载)，另外祝您生活愉快，工作顺利，万事 如意！【摘要】局部进展期乳腺癌经过新辅助化疗可以 提高切除率和增加保乳机会，对于可手术乳腺癌患者 新辅助化疗和术后辅助化疗生存期相似，而新辅助化 疗达到病理完全缓解(pcr)患者的生存期则明显提高。 新辅助化疗宜选择含葱环类、紫杉类等术后辅助化疗 有效的方案，疗程为46个周期。止匕外，新辅助化疗 还存在众多的分歧和争议，主要是完全缓解率低、无 术前疗效评价确切的方法、缺少疗效和生存预测和监 测手段、不能个体化选择新辅助化疗等
2、。即使这样， 一些临床、病理和分子指标对于选择新辅助化疗、提 高pcr率、改善生存有一定的指导意义，外周血检测 和rna、组织芯片技术可能是新辅助化疗个体化应用研 究的方向。【关键词】乳腺肿瘤孚L腺癌术前化疗 (preoperative chemotherapy)开 展于20世纪70年代，haagenser#口 stout最早提出了 新辅助化疗 (neoadjuvant chemotherapy)这概念， 当初是作为不可手术局部进展期乳腺癌的诱导化疗(induced chemotherapy) 或起 始化疗(initial chemotherapy, primary chemotherapy)
3、特另(J是 2001 年 nsabp b-18大型随机临床研究结果显示术前化疗疗效 至少与术后辅助化疗一致，并发现许多原本不可手术 患者术前化疗后接受了手术治疗，明显改善了生存期 1。新辅助化疗已经成为乳腺癌多学科综合治疗的主 要部分。因此，后来开展的更多新辅助化疗研究主要 包括了可手术乳腺癌，尽管其命名一直存在争议，但 习惯上更多使用新辅助化疗一词，其次是术前化疗。2004年9月在德国更新了 2003年出版的新辅助化疗 全球专家讨论共识，确定了仍沿用neoadjuvant systemic chemotherapy(nst)词，而且新辅助化疗着重 讨论的是可手术乳腺癌2。由于系统开展新辅助化
4、疗 临床研究仅仅不到10年的时间，对于新辅助化疗适应 的对象、化疗方案、疗程、疗效评价方法与指标等均 没有统一，也使研究结果参差不齐、可比性差，很多 观念上仍存在较大争议3。1新辅助化疗作用比较一致的观点认为，新辅助化疗确实能够使乳 腺癌患者临床分期降低，临床总体疗效达到60%90%,只有5%患者在治疗期间可能进展，这使乳腺癌 患者的保乳机会明显增加。此外，新辅助化疗还能使3%30%的患者达到病理完全缓解（pcr）,化疗联合 赫赛汀方案对her-2过表达患者pcr达到50%左右，而 且临床研究也一致证实病理完全缓解患者的生存期明 显提高。nsabp b-181研究发现新辅助化疗和术后辅 助化疗
5、的无病生存期（dfs）和总生存期（os）并无明 显差异，但是新辅助化疗组中 pcr患者的dfs和os明 显较其他所有患者长，随访9年后发现pcr患者的dfs 和os分别为85%和75%,而手术后有肿瘤残留的患者 dfs和os分别为73%和58%。nsabp b-27比较了新辅 助化疗ac和acf docetaxel以及ac新辅助化疗+术后辅 助docetaxel治疗，发现pcr患者的生存明显延长，hr 为（p） 4。而且专家一致认为pcr的定义是手术切 除标本中原发灶和腋下淋巴结（aln）同时均无浸润性 癌残留。但是，也有发现新辅助化疗对部分患者疗效不理 想，主要是激素受体阳性、浸润性小叶癌（
6、ilc）等类 型，一些早期患者如果新辅助化疗不敏感而疗程过长 有延误手术治疗的风险。正是这个原因使部分医师和 患者在开展新辅助化疗过程中过于保守，常常不足4个疗程就进行手术治疗，这种情况下pcr率一般在10% 以下，因此如何正确评价和预测新辅助化疗效果成为 争论的焦点。2新辅助化疗方案与疗程根据美国nccn最新指南，目前辅助化疗的有效 方案均可作为新辅助化疗方案，主要是含意环类和（或）紫杉类的23联方案。比较常用的方案有含慈 环类的二联或三联方案，如ac （阿霉素与环磷酰胺） 或ec （表阿霉素与环磷酰胺）以及fac或fec,近年来 认为联合紫杉类（paclitaxel或docetaxel）等
7、无交叉耐 药的方案可能增加疗效，主要是 ac或ec序贯紫杉类 单药或三联（tac或tec）,总的临床研究结果显示，B 环类基础上加上紫杉类大概能提高pcr率6%16%2,3,5。如 nsabp b-27 中 ac-d 组比较 ac 组，临 床完全缓解（ccr）率（63% vs. 40%）、总有效率（91% vs. 86%）和 pcr 率（26% vs. 14%）均有所提高4,6。 但是，临床研究结果显示慈环类方案加紫杉类方案在 改善生存方面并不令人满意，因此对是否加紫杉类仍 存在分歧。但是，aberdee甫艮道cvapM个疗程方案有 效的患者序贯单药多西他赛（docetaxel） 4个疗程比
8、继续cvap4个疗程的pcr率明显提高（ %）,而且3 年dfs和os也明显改善，但是对于cvapM个疗程无效 者序贯4个疗程多西他赛并不能提高疗效（pcr仅为） 和改善生存期7。目前比较一致的观点认为，新辅助化疗的疗程数 是46个周期，序贯方案可以到8个周期，化疗时间 一般为36个月，新辅助内分泌治疗可以达到 9个月 左右。从临床研究结果分析，不足 4个疗程新辅助化 疗其pcr率在10%以下，而完成4个疗程以上新辅助 化疗的pcr率可以达到15%以上，而增加疗程至68 个疗程以上或34个疗程新辅助化疗无效更换其他 方案，其疗效和生存并不改善2。德国的一个大型iii 期临床研究8 （gepar
9、trio）报道，2 000多例肿瘤直径 2cm以上或局部进展期（t4或n3, m0）乳腺癌患者先 给予 2 个疗程 tac 方案（docetaxel: 75mg/sqm, adm: 50mg/sqm, ctx: 500mg/sqm, d1, q21）新辅助化疗， 评价为有效患者（肿瘤缩小50%以上）继续tac方案4 6个疗程，稳定者继续tac方案4个疗程或改用nx方 案（nvb: 25mg/sqm, d1 和 d8;卡培他滨：2000mg/sqm, d114; 21天重复）。结果显示，全组2个疗程tac新 辅助化疗有效率达到，最后有的患者进行了手术 治疗，的患者施行了保乳手术，总体的pcr率;
10、其 中2个疗程有效者继续原方案46个疗程pcr率为, 明显高于而稳定者后续tac或nx化疗者（p）,后两 者的pcr率分别仅为和。而且2个疗程有效者后续 tac方案总数6个疗程和8个疗程患者的pcr率分别仅 为和 （p=）,且治疗8个疗程患者化疗推迟的比例明显较高，分别为和。多数与毒性增加或患者耐 受性降低有关，因此，认为6个疗程新辅助化疗比较 适宜。在进展期乳腺癌和早期乳腺癌辅助治疗中， her-2阳性乳腺癌选择含赫赛汀方案被证实能够显著 改善生存。her-2阳性乳腺癌新辅助化疗应用赫赛汀也 有惊人疗效，pcr率明显提高，一般在18%65%之间。 buzdar的iii期临床研究选择her-2
11、阳性的ii、iii a期乳 腺癌，接受4个疗程的单药紫杉醇序贯4个疗程fec 方案为对照组，治疗组同时给予赫赛汀治疗24周，结 果pcr率分别为25%和67% (p=) 9。但是新辅助化 疗中应用赫赛汀的疗效能否转化到改善生存期和远期 的心脏毒性，还有待进一步的随访确定。3新辅助化疗疗效或生存预测pcr作为疗效或生存预测指标虽然被公认，但目 前经过新辅助化疗达到pcr而改善生存的乳腺癌患者 只有10%25%,即使完成46个疗程含葱环类与紫 杉类新辅助化疗方案后，其pcr率仍难突破25%,对 于肿瘤有残留的患者，增加保乳机会，但其生存时间 与术后辅助化疗相同，甚至有至少5%的患者在治疗过程中进展
12、，这部分患者的生存是否更差也值得关注。 因此，当前乳腺癌新辅助化疗临床研究关注的焦点是 利用现有的临床、病理和分子指标个体化预测新辅助 化疗pcr率或生存时间，一般认为pcr提高通常与下列 因素有关，如年龄轻、肿瘤直径小或分期早、肿瘤分 级高、er/pr阴性、her-2阳性、增殖分子标记高表达、 mdr-1/p-gp阴性以及浸润性导管癌(而非浸润性小叶 癌)等，这些肿瘤分子特征和病理类型可能帮助预测 新辅助化疗效果，也提示了新辅助化疗前病理标本的 采集成为关键。分子亚型肿瘤的分子分型与乳腺癌的预后和治疗反应密切相关，通过基因芯片技术可以将乳腺癌分为45个分子亚型，即luminal a、lumi
13、nal b、her-2阳性、基 底样(basal-like , triple-negative)和正常乳腺样(normal-like)等。其中luminal亚型多数为er阳性患 者，因此预后比较好，但是对化疗敏感性低，而对内 分泌治疗更敏感；her-2阳性和受体三阴性(triple-negative)乳腺癌(tnbc)则正好相反。临床研 究也显示tnbc和her-2 (+)乳腺癌在术前化疗中对紫 杉类和慈环类化疗比er (+)和normal-like乳腺癌更 敏感。rouzier10报告82例乳腺癌采用紫杉醇序贯fac 作术前化疗后发现，病理缓解率两者均为45%,而luminal a/b 和
14、normal-like 则分别只有 7%和 0 (p)。carey11报告107例乳腺癌给予ac新辅助化疗，结果 her-2 (+) /er (-)亚群和tnbc亚群乳腺癌临床缓解率 分别为70%和85%,而luminal亚群为47% (p), 病理完全缓解率前两者分别为 36%和27%,而er (+) 亚群仅为7% (p=)。止匕外，brca1突变的乳腺癌同样 对新辅助化疗更敏感，特别是对含粕类化疗方案，分 子分型中这类乳腺癌多数属于tnbc。2006年美国圣安 东尼奥乳腺癌年会(sabc barber12报告新辅助化疗 选择ddp单药(75mg/sqm, q21) 4个疗程治疗28例 ii
15、、iii期受体三阴性乳腺癌，结果显示 pcr达22% (6/28), 3例进展，特别是其中所有的 brca1突变携带者均达到pcr。对于her-2阳性患者新辅助化疗含赫 赛汀方案已经证实能够明显改善疗效，lapatinib(拉帕 替尼，tykerb)由于能同时对 erbb1 (egfr)和 erbb2 (her2/neu)作用的小分子抑制剂，最近发现耐受赫赛汀的患者仍然有效。2006年sabcs会议cristofanilli13 报告拉帕替尼(1 500mg/d)加紫杉醇(每周)新辅助 化疗治疗35例炎性乳腺癌，先给予拉帕替尼2周治疗， 再序贯紫杉醇(每周)治疗12周，前2周拉帕替尼单 药的有
16、效率为30%,联合治疗有效率为78%, pcr率(均为her-2 (+)患者)。其他靶向药物目前也在尝 试中，如小分子靶向药物特罗凯(tarceva)加化疗作 为新辅助化疗治疗er/pr/her-2三阴性原发性乳腺癌的 非随机、开放单中心临床ii期研究(nct00491816)目 前正在进行。病理类型2005年cristofanilli14报道浸润性小 叶癌 (invasive lobular carcinoma, ilc) 新辅助化疗的回顾 性研究结果，发现ilc明显不同于浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, idc), 其典型的特点是就 诊时大多分期偏晚和腋下淋巴结转移数目多，但激素 受体阳性率高和病理分级低。经过新辅助化疗后，ilc 患者较idc患者的
