有关种间剂量算法

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1、1.摘自药理学实验与指导（钱之玉）10000A（体哀面枳 ms计算）= kx亚您重f 旦七皂竖或中，K常数，随动物种类而不同：小鼠和大氟9.L 盼慕9.幻家兔0.1,猫9，狗11.2,猴1K8,人1。.8 （上 列Ki各家报道略有出入），应当指出*这样计算出来的你 哀面枳还是一种粗咚的估计植，不一定完会符合于每个动物 的实测教值“、例：试计算体重1M公斤家兔的体表面积中解: 10000logAloglO. l + 2/31ogl50G-Iog!Q000 = l- 1218A = 0. L324Q（体重1 * 5t）kg家兔的体表西飙）（二）不同种类动物之间葡物制的换算法有好几种方法，兹隼一例分

2、舟加以说明。例：某利辰药大鼠牌胃籍并时的剂量由250mg/kg?-菰略估计狗灌骨给药时可以试用的剂量土解1（直接计算法）：实验用大鼠的体董一般在200 g左*其体表面积（眉. 为：A=9繇湖.必顿.250mg/kg的剂量如盘以mg/nP表示#即为2；- = tG08mg/m*D-0311实验用狗的体重一艘在10kg左方其体表而积（A） AtA = 11.2X辱譬=098虹10000于是1 如笠急直埋一 =84mg/kg（狗的适当试用剂量）-10+解2 （利用ffmg/kg#mg/m2#换因子”选行计算）:将某种动物按mg/kg计算的剂量乘以相应的档换因于（见附6表T）*即为按mg/逐计算的剂量

3、o250X6（大鼠的转换因子） 试鞘的转换因子）=79mg/kg （狗的适当试用剂量）“解3（利用每蛔体童占有体表面祝相对比值”进行计算）w 各种动物的每蛔体童占有体表面积相址比值（简祢体我 面积比值）见附6表-1,*6 4ET雄行不同时街蚩用敷撮动购种美Meeh Rubner 公式的KU.一体直（kg）体襄卤祝国）sng/kg- mg/m*辑技因子哪kg体直占有件衰南飘相对比值小鼠*r伉g0.02Z0式中L 焉是A B两种动物的每公斤体重剂量（mg/kg）e Ra?庆是动物体碧 系数R与表面积（）/体重（kg）的豹次方成正比L可由表砰7查到，WA, VVi 是动物的休重（kg）值。表6-7

4、不同种属的动物体型系数（R）动物种类小白鼠大白鼠豚鼠兔猫猴犬人体型系薮（R）S990999382111104100例1已知20g小白鼠用3,2mg,求12kg及20kg家犬的每公斤体重剂量。dA = 3,2mg/0. 02kg = 160mg/kg, RA = 104, RB = 59, WA = 20g = 0. 02kg, WB= 12kg （或20kg）,代入公式.12kg 家犬，dD = 160x -x （当胃.一）* = 33.4（mg/kg）20kg 家犬 dB = 160x x C 2 ）=28.2（mg/kg） J oymV例2已知12kg左右的成年家犬剂量为33mg/kg,求

5、4kg幼犬或20kg大犬 的剂量。dA-33mg/kg,孩=曲=1。心 WA=12kg, WB = 4 （或 20kg）o 故 dkg 动 犬 d = 33 X 4of X&7.mg/kg, 20kg大犬dB = 33x2- x （成一）* = 27.8mg/kg0B）安金剂量的探索由小动物过渡到价昂的灵长类动物，或由大量动物实验剂量过渡到人体志愿者试 用，应特别注意安全因素。一般有二种方法，L由动物实验中该药与目知药物的效价比值来估算。例如新药与氢氯建嗪的效价比 值为15门，则按临床上堑氯嚏嗪最小剂量的1/15估算新药的剂量，在人体实验中取该 剂量的为或作为较安全的开始试用量。2-由动物的最

6、大耐受量来估算，按上述剂量换算法算出预期量，动物实验时以该量 的为%为开始试用量，人体实验时以该量的K为开始试用量。（四割最递瑞方案应用开始试用最（ds）w后，如未现疗效，也未现任何不良反应，可按下述方案递增30%40%，2.人体实验 用预试量的为开始试用量（ds）,按d&、2ds, 3.3ds. 7ds, 9ds递增，46次可达预期最，以后每次递增25%3。（冰瑞7G）3. 摘自抗生素药代动力学李大魁译（P387-411）一. 药物动力学的种间差异和药物动力学研究的模型A. 药物动力学表现的种间差异通常有如下特点：a. 小动物消除药物较大动物快b. 药物在不同种动物与人类的肾排出机理不同c.

7、 药物在不同种动物的胆汁排出不同，尤其是大鼠的排出率较快d. 药物与人血清和不同种动物血清的蛋白结合率不同e. 不同的生物转化活性（酶活性和酶底物特异性存在者差异）f. 解剖学诧异B. 药物动力学的种间差异a,吸收血清浓度口服吸收方面，中间的变异性大，甚至在同种动物的不同品系之间，也 存在者口服吸收的差异（头抱唑林在Wister鼠的尿回收为给药量的10%,而在SD白化大鼠 中，回收却不到1 %）;同一种类不同年龄的动物吸收也不同，例如：成年beagles （2years） 狗的血清浓度约高于3周狗的1.5倍。小鼠的血清浓度与其他动物和人类有相当大的差异。b. 蛋白结合以被动扩散机制向组织和体液

8、分布的药物受其血清蛋白结合的影响。c. 分布d. 排出肾排除机制可能不同，如一动物可以滤过排出而另一动物却是滤过加分泌，动 物种间并无规律。胆汁排出最高者为大鼠，其次为兔，最后为狗。尽管药物的理化性质广泛 不同，药物分子量是决定胆汁分泌程度的主要因素。在分子量相似的化合物中，化合物的亲 脂性和特定集团及分子的主体结构影响胆汁排出。药物排出途径的差异对将动物数据延伸到 人类是很重要的，特别是大鼠的胆汁排出的数据非常高，但是同样化合物，人类的胆汁分泌 只是相对次要的途径。e. 代谢从安全和有效的观点来看，代谢研究对于将药物动力学数据从一种动物推断到 另一种动物，特别是生物学上不稳定的药物，有人综述

9、了代谢方面由动物延伸到人时要考虑 的一般概念（参：from animals to man:metabolic considerations（clin pharmacol ther 16（1） part 1:176-183）f. 其他在这些研究之前，应研究剂量线性，用于生物利用度和生物等效性研究的剂 量应在剂量的线性范围内。人与动物之间的计量关系也应确定。从动物的药物动力学数据推 广到人类的并不容易。但从动物的数据中，我们也能得到有用和有价值的资料。动物的数据 对评价药物在动物中的疗效和安全性研究中也是有用的。考虑将动物有关安全性、疗效和药 物动力学性质外推至人时，药物动力学种间差异的结果为重要

10、可用的资料，尤其是在临床前。 在临床应用前阶段搞清药物的药物动力学的种间差异比研究一种动物的药物动力学表现更 为重要。用于阐明药物动力学的种间差异的较佳研究方案包括：所用动物：小鼠、大鼠、兔、狗、猴研究项目：一血清水平、尿回收率和胆汁回收率一剂量线性情况特别是大鼠和狗一血清、尿和胆汁中的代谢产物一血清结合蛋白一肾排出机制C. 药物透入组织和体液的模型有水泡、皮肤窗、皮肤小室模型。水泡模型有四种改进模型。负压式水泡模 型是最完善的。二. 哺乳动物的药物动力学排列A. 引言种间排列是一种基于哺乳动物在基础解剖学、生理学和生化学上的相似性，将试验 数据进行内推和外延的方法。在大多数试验条件下可以将动

11、物数据外延得到人体数据。在种 间药物动力学排列中常使用两种方法：体型变异法 （allometric approach）和生理学法 （physiology approach）,生理学法在第五章第一节“二”中有详细的说明。B. 种间药物动力学排列的概念和理论鸟类、两栖类、鱼类及哺乳动物的很多生理学和解剖学性质可以用指数方程来描述:Y=aWb上方程通常称为体型变异方程，其中Y代表生理学或解剖学变量，a和b分别代表体形变异 系数和体形变异指数。当器官或功能的变化与总的体重成比例时，上述关系式仍然成立。通 过解剖学和生理学数据的体形变异分析，得到了几个模型。通常，对于生理学周期，指数幕 为一0.25 ；对于生物学周期，指数幕为0.25 ；对于表面积，指数幕为0.67 ；对于清楚率、生 理学流速和新陈代谢，指数幕为0.75；对于容积，指数幕为1。可见，与大动物相比，较小 的动物每分钟心跳次数多，血循环时间短，而器官所占的比例大，按比例计算的消除速度和 代谢速度均加快，血容量相等。Y=a （BW） bWc （BW是脑重）1. 体形变异法20年种间动