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1、抗癌新药近二十年开发现状癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所 有病因中居第2位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。在我国癌症发 病率最高的是胃癌，其次是肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。药物治疗 作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。据Scrip最新报道， 美国正在加紧抗肿瘤新药的开发，目前正在开发的有315个，其中皮肤 癌60个,乳腺癌58个,结肠癌35个,淋巴癌33个,实体瘤33个,与肿瘤 有关的疾病32个,卵巢癌24个,头颈癌18个，肺癌16个，肾癌13个，胃 癌10个,膀胱癌9个,多发性骨髓瘤8个，肉瘤8个，肝癌7个,宫颈癌7 个,成神经细胞瘤5个和其他癌40个。国
2、内开发抗癌药物较活跃，上 海原子核研究所已投资开发生产治疗癌症的放射性药物，浙江海正制 药公司的阿霉素、丝裂霉素的生产已具相当规模，江苏扬子江制药厂 建成了枸橼酸他莫昔芬生产线，杭州天目山制药厂在开发基因工程抗 癌药，湖北黄石飞云制药有限公司在开发喜树碱、羟基喜树碱等系列 抗癌药。11985年以来我国批准上市的抗癌新药见表1。表11985年以来我国批准上市的抗癌新药名称品种适应证1阿克拉霉素原料/注射剂白血病/实体瘤2吡柔比星注射剂抗癌3苦参素注射液抗癌4喃氟啶注射液抗癌5枸橼酸他莫昔芬原料/片剂乳腺癌6喜树碱复方剂/软膏抗癌/银屑病7盐酸米托蒽醌原料/粉针剂/注射液淋巴瘤/乳腺癌8氨鲁米特原
3、料/片剂癌症/皮质醇增生9卡莫氟原料/片剂消化道/乳腺癌10硫酸长春地辛原料/注射剂抗癌11卡铂原料/注射剂实体瘤12甲异啶 原料/片剂 慢性粒细胞白血病13血卟啉原料/注射液诊断治疗表浅癌14安吖啶原料/注射液急性白血病15异环磷酰胺原料/注射剂抗癌16氟他胺原料/片剂阻断雄激素受体，抗前列腺癌17依托泊貳胶囊抗小细胞肺癌18紫杉醇原料/注射液抗癌19维A酸胶囊急性早幼粒细胞白血病20氟尿嘧啶栓剂抗直肠癌2目前我国正在研究的抗癌新药目前我国正在研究开发的抗癌新药有：脱氧氟苷（注射用四类新药，治疗急性早幼粒细胞白 血病）、去氧氟尿苷（氟铁龙，四类新药）、FT-207脂肪乳（四类新药）、 三甲曲
4、沙（二类新药）等。3前景广阔的抗癌新药3.1 伊立替康（irinotecan, Camptll,Topotecin）由日本第一制药公司开发，1994年首先在日本上市，1995年在法国获准上市，上市 剂型为注射剂，规格为40 mg/2ml,100 mg/5ml,适应证为小细胞和非小 细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌，结直肠癌等适应证也在申请或临床研究 中。它是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓扑异构酶-I 抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体外比母体化 合物作用强1 000倍的代谢物SN-38。其对实体瘤有较强的作用，与 阿霉素、长春新碱、顺铂等具有相似的作用。由于本药作用于拓扑异
5、 构酶-I，因而和作用于拓扑异构酶-II的抗癌新药无交叉耐药性，甚 至合用可产生协同作用。临床研究表明，对标准治疗方案无效的卵巢 癌、子宫癌和肺癌的总有效率为20%,对胰腺癌、胃癌、结直肠癌和 非小细胞肺癌的有效率分别为19%, 43%, 50%和48%。本品有骨 髓抑制和强烈的胃肠道不良反应，因此使用时应注意。本品是近年来 继紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉(docetaxel)之后开发的第二大类 从植物中获得的抗癌药。3.2 雷莫司汀(ranimustine， Cymerine)由日本田边制药公司开 发，1987年首先在日本上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为50 及100 mg/支，每次剂
6、量为5090 mg/m2, 68周可注射1次，剂量 视血象、年龄、症状而增减，用于成胶质细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴 瘤、慢性髓性白血病等。本品为亚硝脲类抗恶性肿瘤药物，分子结构 中的氯乙基亚硝基脲基能引起烷基化及氨基甲酰化，故能与癌细胞的 DNA、蛋白质和RNA结合，高度抑制DNA的合成，且能断裂DNA 单链。另外本品还抑制核糖体RNA的合成，从而抑制癌细胞的增殖 并杀死癌细胞。临床研究表明，本品对慢性髓性白血病的完全缓解率 为83%，而白消胺为68%。3.3托瑞米芬(toremifene/Fareston)由芬兰Farmos公司开发，1989年首先在芬兰上市，上市剂型为片剂，规格为20 mg/
7、片及60 mg/ 片。本品为雌激素受体抑制剂，作用与他莫昔芬相似，但它在细胞核 内的滞留时间明显长于他莫昔芬。本品对雌激素阳性的乳腺癌患者的 有效率为50%，对转移性乳腺癌有明显疗效，对子宫癌也有疗效。 动物研究表明，本品在高剂量时不产生类似他莫昔芬的淋巴结增生或 致瘤作用，本品60 mg/d用于治疗乳腺癌和子宫癌，不良反应轻微。 沈阳药科大学正在研制。3.4 多西紫杉(docetaxel， Taxotere)由罗纳普朗克罗尔公司 (RPR)开发，1995年已在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小 细胞肺癌。用于治疗头颈癌的临床研究表明，本品有效率为35%(完 全缓解率为7%,部分缓解率为2
8、8%)，这些结果比其他药物单独治疗 的效果好。本品与其他药物合用治疗头颈癌具有潜力。另外，本品对 软组织瘤、胰腺癌有效，但对结直肠癌无效。本品与BMS公司的紫 杉醇的活性谱相似，但紫杉醇对胃肠癌缺少活性。本药体外试验证明 活性比紫杉醇强，但临床上可致体液潴留，未被FDA批准。3.5 吉西他滨(gemcitabine， Gemzar) 由礼莱公司开发，1995 年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市。它是二氟核苷类抗代谢抗癌新药， 为去氧胞苷的水溶性类似物，最初开发用于抗病毒。已批准用于治疗 胰腺癌和非小细胞肺癌，并正在研究用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱 癌、前列腺癌、头颈癌以及白血病和淋巴瘤。在美国，F
9、DA的肿瘤 药物咨询委员会已推荐本品用于治疗晚期和转移性胰腺癌。本品的毒 性是中等的，常见的不良反应有暂时中性白细胞减少症，白细胞减少， 血小板减少，皮肤反应，夕卜周水肿，贫血，厌食和疲倦。由于本品的 毒性较低，作用机制是掩盖性DNA链中断，阻止DNA合成，比较 新颖，因此是一个有前途的联合化疗药物。3.6 阿那曲唑(anastrozole，Arimidex) 由 Zeneca Pharma 公司 开发，1995年11月在英国上市，FDA也已批准上市。上市剂型为片 剂，规格为1 mg/片，使用剂量1 mg/次，qd。它是一口服有效的高选 择性芳香化酶抑制剂，抑制雌激素的形成，用于治疗绝经后妇女
10、晚期 乳腺癌，对他莫昔芬治疗失效的乳腺癌患者也具有效。本品口服吸收 迅速而完全，2h达血浆峰浓度，1周内达到血浆稳态浓度的90% 95%。体内研究表明，1 mg/d的剂量可降低芳香化酶活性的95% 97%，抑制雌二醇的水平达80%以上，比福美斯坦(Formastane)或氨 鲁米特(aminoglutethimide)的作用更强。由于本品的高度特异性作用， 因而无阻断孕激素、雌激素或雄性激素作用。与氨鲁米特不同，它不 妨碍肾上腺类固醇的产生，因而对皮质醇、醛甾酮或ACTH的血浆 浓度无明显影响。临床对387例用抗雌激素治疗失败的晚期乳腺癌绝 经后妇女研究表明，本品与常规的甲地孕酮醋酸酯(meg
11、estrol acetate) 的疗效相同，但无体重增加的不良反应，耐受性良好。3.7 比卡米特(bicalutamide, Casodex) 由 Zeneca 公司开发，1995 年2月首先在英国上市，上市剂型为片剂，规格为50 mg/片，qd,合 并黄体生成激素释放激素(LHRH)的类似物或手术来治疗晚期前列腺 癌。本品为非甾体抗雄性激素，它阻断肾上腺产生的雄性激素的作用， 抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收。临床研究表明，本 品的耐受性良好，和LHRH类似物配合治疗的失败的可能性低于氟 他米特(flutamide)与LHRH类似物的联合治疗，腹泻发生率低于氟他 米特。但在1995
12、年美国临床肿瘤学术年会上，氟他米特的开发公司 Schering-Plough公司在一项对比性研究报告中称两者在主要指标上 无显著性差异。由于前列腺癌是一种常见的老年性疾病，在美国其发 病率在男性癌症中位居第二位，并且发病率还在上升，因而开发治疗 此病的有效药物很有必要。3.8 来普隆(leuprolide, Leuplin,Tap-144SR)由日本武田药品工 业公司开发，1992年在日本上市，上市剂型为注射剂，1次/月，可 阻止雄激素释放，用于治疗前列腺癌。1994年它又获准用于治疗子 宫内膜异位和青春期早熟，用于治疗乳腺癌和子宫纤维瘤的适应证正 在审批。其维持3个月的一种缓释注射剂正在欧洲
13、和美国进行III期临 床试验。3.9 盐酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride，Theraubicin)由日 本明治制果公司开发，1988年首先在日本上市，剂型为注射剂，规 格为10和20 mg/支。本品能迅速进入癌细胞，通过抑制核酸的合成, 在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞，耐阿霉素的细 胞也易吸收本品保持高浓度。临床研究表明，本品对头颈癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宫癌、急性白血病和尿路上皮癌的有效率分别为18.8%， 21.4%，26.8%，24.2%，15.2%和 24.3%。3.10 盐酸佐柔比星(zorubicin hyrochloride, Rub
14、idazon) 由 Rhone-Poulenc Rorer公司开发，1986年上市，上市剂型为注射剂， 52.8 mg/瓶。本品的疗效和阿霉素相似，心脏不良反应较柔红霉素为 低，其他不良反应相似。本品适应证为淋巴细胞白血病和急性单核细 胞白血病。3.11 伊达比星(idarubicin， Zavedos,Idamycin) 由意大利 Farmitalia Carlo Erba公司开发，1990年在英国上市，上市剂型为注 射用粉针，规格为5及10 mg/支。本品的亲脂性好，细胞吸收率高， 细胞毒性为柔红霉素的10倍，对培养的人癌细胞的作用比柔红霉素 和阿霉素强。本品的抗肿瘤剂量与心脏毒性之比大于
15、柔红霉素和阿霉 素。临床研究表明，本品和阿糖胞苷合用治疗记性白骨髓性白血病， 患者的生存率高于柔红霉素合并阿糖胞苷治疗。3.12 比生群(bisantrene, Zantrene) 由美国氰胺公司开发，1991 年首先在美国上市，上市剂型为注射剂，规格为250及500 mg/支。 本品为蒽环类细胞生长抑制剂，对乳腺癌、非小细胞肺癌、骨髓瘤、 淋巴瘤、膀胱瘤有效，可完全缓解非淋巴细胞白血病。3.13 长春瑞滨(vinorelbine，Navelbine) 由 Pierre Fabre 公司开 发，1989年首先在法国上市，是一种半合成的长春花属生物碱，其9 环变为8环，上市剂型为静脉注射剂，规格
16、为10 mg/10 ml。本品为 广谱抗肿瘤药，它对有丝分裂微小管的作用和长春花碱、长春新碱相 似，但对神经轴索微小管的作用较长春新碱和长春花碱弱，因而其抗 肿瘤作用强，而与轴索微小管改变有关的神经毒性较低。在治疗非小 细胞肺癌方面，本品的疗效与其他长春花生物碱及常用药物如异环磷 酰胺、顺氯氨铂、丝裂霉素C、阿霉素、足叶乙貳相似或较优。另外, 本品对顽固性晚期卵巢癌、晚期乳腺癌的疗效较好。临床总评价认为， 本品的抗肿瘤活性与蒽环类抗癌药相似，较其他细胞毒药物为优。本 品静滴，1次/周，2030 mg/m2。3.14 醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate， Zoladex) 由 ICI 公司开 发，1987年在法国获准上市，为合成的LHRH的类似药物，能促进 性腺激素的释放，作用较人体分泌的LHRH强50100倍。长期服 用本品可使前列腺癌患者避免手术，达到类似手术的效果。本品间隔 28d
