《Sigma1受体激动剂用于治疗神经精神疾病的认知障碍》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Sigma1受体激动剂用于治疗神经精神疾病的认知障碍（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Sigma-1受体激动剂用于治疗神经精神疾病的认知障碍Tomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,*摘要：神经精神疾病(如精神分裂症和精神病性抑郁症) 患者的核心特征是认知障碍。目前用于治疗认知障碍的药物有显著的局限性，所以人们仍在积极地寻找更有效的治疗药物。在大脑中，内质网sigma-1受体蛋白是大脑内唯一的结合位点，对多个神经递质系统产生强效作用。越来越多的证据表明，在神经精神性疾病的病理生理学方面和一些治疗药物【如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、多奈哌齐和神经甾体】的作用机理中，sigma-1受体都发挥着作用。在
2、SSRIs中，氟伏沙明是强效的sigma-1受体激动剂，与sigma-1受体的亲和力最高。sigma-1受体激动剂大大增强神经生长因子（NGF）诱导的PC12细胞轴突生长，选择性sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这一作用。此外，亚慢性给予sigma-1受体激动剂（例如氟伏沙明、SA4503（库他美新）和多奈哌齐）可显著改善苯环己哌啶（PCP）诱导的认知障碍（与精神分裂症动物模型有关）。通过联合给予NE-100，可拮抗这一作用。采用特定的sigma-1受体配体11C SA4503，进行正电子发射断层扫描（PET）研究，结果表明，氟伏沙明和多奈哌齐可与健康人脑中的sigma-1受体结合。在
3、临床研究中，某些sigma-1受体激动剂，包括氟伏沙明、多奈哌齐和神经甾体，可改善神经精神疾病中的认知障碍和临床症状。在本文中，我们将回顾最近关于sigma-1受体激动剂作为潜在的治疗精神分裂症和精神病性抑郁症认知障碍药物的研究成果。关键词：sigma-1受体、认知、精神分裂症、精神病性抑郁症、谵妄Sigma-1 Receptor Agonists as Therapeutic Drugs for Cognitive Impairment in Neuropsychiatric DiseasesTomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimo
4、to3,*1Research Center for Child Mental Development, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan; 2Department of Psychiatry, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan; 3Division of Clinical Neuroscience, Chiba University
5、Center for Forensic Mental Health, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, JapanAbstract: Cognitive impairment is a core feature of patients with neuropsychiatric diseases such as schizophrenia and psychotic depression.The drugs currently used to treat cognitive impairment have significant limitations, ensur
6、ing that the search for more effective therapies remains active. Endoplasmic reticulum protein sigma-1 receptors are unique binding sites in the brain that exert a potent effect on multiple neurotransmitter systems. Accumulating evidence suggests that sigma-1 receptors play a role in both the pathop
7、hysiology of neuropsychiatric diseases, and the mechanistic action of some therapeutic drugs, such as the selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs), donepezil and neurosteroids. Among SSRIs, fluvoxamine, a potent sigma-1 receptor agonist, has the highest affinity at sigma-1 receptors. Sigma-1 r
8、eceptor agonists greatly potentiate nerve-growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, an effect that is antagonized by treatment with the selective sigma-1 receptor antagonist NE-100. Furthermore, phencyclidine (PCP)-induced cognitive impairment, associated with animal models of sch
9、izophrenia is significantly improved by sub-chronic administration of sigma-1 receptor agonists such as fluvoxamine, SA4503 (cutamesine) and donepezil. This effect is antagonized by co-administration of NE-100. A positron emission tomography (PET) study using the specific sigma-1 receptor ligand 11C
10、SA4503 demonstrates that fluvoxamine and donepezil bind to sigma-1 receptors in the healthy human brain. In clinical studies, some sigma-1 receptor agonists, including fluvoxamine, donepezil and neurosteroids, improve cognitive impairment and clinical symptoms in neuropsychiatric diseases. In this a
11、rticle, we review the recent findings on sigma-1 receptor agonists as potential therapeutic drugs for the treatment of cognitive impairment in schizophrenia and psychotic depression.Keywords: Sigma-1 receptor, Cognition, Schizophrenia, Psychotic depression, Delirium.1.引言神经精神障碍（如精神分裂症和重度抑郁症）患者的常见症状是认
12、知障碍。精神分裂症的特点是有三种不同的症状群：阳性症状（如幻觉和妄想）、阴性症状（如情感淡漠、失语症和缺乏动机）和认知障碍（如工作记忆和注意力严重恶化）。认知障碍是精神分裂症的核心特征，其存在预示患者有职业和社交障碍1-4。虽然非典型抗精神病药物可大大改善阳性症状，但通过治疗没有显著改善认知障碍5 。认知障碍也是重度抑郁症的普遍特征6，即使采用有效的抗抑郁药物进行治疗，认知障碍还是经常存在。此外，认知障碍也可能是某些抗抑郁药治疗的直接不良反应（“认知毒性”）7。重度抑郁症的严重性与认知、心理和记忆障碍的程度和范围有关8,9 。鉴于这种障碍的相对共性，以及缺乏高度有效的治疗，仍强烈需要研发可改善
13、与神经精神障碍有关的认知障碍的药物制剂 10-14。Martin和他的同事15于1976年发现了sigma-1受体，并于1996年进行克隆16，其特征为具有内质网（ER）驻留信号。ER上的sigma-1受体通过ER上的肌醇1,4,5 -三磷酸（ IP3）受体调节Ca2+信号传导 17。有趣的是，ER sigma-1受体蛋白具有Ca2+敏感性，并且为线粒体结合内质网膜的配体控制受体伴侣 18,19 。ER sigma-1受体的lumeral区域具有强大的伴侣蛋白活性，在体外可防止各种蛋白聚集，在体内可以稳定ER Ca2+通道的IP3受体18,20。sigma-1受体主要在线粒体结合内质网膜中表达
14、，从而调节IP3受体介导的Ca2+从ER流入线粒体18。sigma-1受体调节ATP的生成和细胞内的生物能20。sigma-1受体调控一些神经递质系统，包括谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素能和胆碱能系统。一些证据显示sigma-1受体在神经精神障碍（如心境障碍、焦虑症失常和精神分裂症）的病理生理学中发挥作用，表明该受体的配体可能是治疗这些疾病的潜在药物21-34。本文总结并讨论了sigma-1受体激动剂的治疗作用，其可改善神经精神障碍（特别是精神分裂症和重度抑郁症）的认知障碍。2.sigma - 1受体激动剂和神经可塑性sigma-1受体在大脑的突触发生和髓鞘形成中发挥作用35,36，
15、其过程与精神分裂症37-40和抑郁症41, 39 的病理学有关系。三环类抗抑郁药（TCA）和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）广泛用于治疗重度抑郁症。虽然所有SSRIs类药物都可阻断5-羟色胺转运蛋白，提高整个中枢神经系统（CNS）的5-羟色胺水平，但众所周知，它们的继发性药理学是异质的 42-44。我们已经报道，一些SSRIs类药物与sigma-1有高度至中度的亲和力，但与sigma-2受体无亲和力，表1 45。体外实验表明，SSRIs类药物与sigma-1受体的亲和力如下：氟伏沙明舍曲林氟西汀西酞普兰帕罗西汀。一些SSRIs类药物，如氟伏沙明，在其作用模式中，非常可能利用了sigm
16、a-1受体 45。表1. 在体外，各种抗抑郁药与大鼠sigma -1结合位点的亲和力（见参考文献45）药物Ki(nM)Ki比SSRIssigma-1sigma-2（sigma-2/ sigma-1）氟伏沙明368439234舍曲林57529793S（+）氟西汀120548046（）氟西汀2401610068西酞普兰292541019帕罗西汀18932287012三环类抗抑郁药丙咪嗪34321076地昔帕明1987114306人们认为抗抑郁药是通过诱导适当的神经可塑性（如轴突生长）而发挥作用 46-48,30,49 。原型sigma-1受体激动剂（+）-喷他佐辛，以及抗抑郁药丙咪嗪和氟伏沙明，可增强神
