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1、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变 等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺 腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以 及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的 靶向药物与 EGFR 分子亚型完全不同。ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有 报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅 有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK
2、检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突 变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说 亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR 和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。一、ALK融合突变的检测据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。检测方法廩理和优缺点免卿:化(IHC)原理，通过抗原和抗体的结合反应，配含信号
3、级朕放大来检测. 罗氏公丘的Vertana IHC试剂盒W以达到与FI5H检测结果 941-00%的一致率-判读标准是肿瘤细胞胞浆巳现濮状棕黄色 强染色颗粒胞膜着色则为阴性欧盟和中国都己经批准Ventana IHC用于检测肌K宣排。缺点：由于肿瘪异质性，靶蛋白的表达强度不均一由于存在蛋 白或RNA降解的可能，FFPE切片存储大于3个月的不建谏 Ventana IHC 检测匸荧光原位杂交(FISH)原理；分离探针的FISH方法设计红与绿两个探针才分别标记 ALK基因的两端一旦ALK基因戾二断裂重排或倒转虹録恒号 便出现分离而没有发生断製的则呈现芳其色黃光信号*判读标 淮为单个视野匸计数50个肿垦
4、细胞尸S0%E5胞吕现呂离恒 号则判读为阳性 30Z4.SOSI.ACKYesNANAFl )74LNAMET伽NA哨隔CEP-37iiOFAMNAMAKANAM4JULK, 32声二吐itRrnpbdrTd kinue； NA.nil 3*1 ati*图 3：ALK 新一代抑制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。三、HSP90抑制剂与ALK耐药联合热休克蛋白(HSP90)是一类称为分子伴侣的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形 成发挥他们特定生物学功能的正确形状。体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对 ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此(见下图)。我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。目前有关HSP9
