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1、Th2表达的细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-9及IL-13)在其免疫应答过程中发挥重要作用。近年来, 人们对IL-9在Th2型免疫应答中作用给与了更多的关注。过去人们一直认为IL-9属于Th2类细胞因子,最近, 在Nature Immunology上先后登载了两篇独立鉴定出“Th9”细胞(即分泌IL-9的Th细胞)的文章，可能为已有的Th细胞亚群又添新成员。1IL-9的结构IL-9最初被认为是一种T淋巴细胞生长因子,人IL-9 mRNA全长591 bp,小鼠IL-9 mRNA全长536bp。人和小鼠的IL-9基因结构类似,均含5个外显子,其蛋白质水平有55%的氨基酸同源性。IL-9受体(
2、IL-9R)属共链的细胞因子受体家族,由一条特异性的链(IL-9R)和一条链组成1。IL-9与其受体结合后,可激发JAK1、JAK3相互磷酸化,进而促使STAT磷酸化,形成STAT1-STAT3异源二聚体、STAT1同源二聚体和STAT5同源二聚体并进入细胞核内,启动一系列相关基因转录表达,发挥相应的生物学作用2。2IL-9的细胞来源2.1Th2细胞研究发现,小鼠Th2细胞亚群可分泌高水平的IL-9,IL-9的表达水平与Th2细胞的扩增程度相关。Th2细胞亚群分泌IL-9的水平与IL-4正相关,阻断IL-4后,Th2细胞表达IL-9的水平下降3。Chang等4报道,体外Th2细胞亚群共表达IL
3、-4和IL-9,但体内实验尚未证实Th2细胞亚群能同时表达IL-4和IL-9。2.2Th9细胞2008年底,Stockinger实验室和Kuchroo实验室同时发现了一群新的效应T细胞亚群Th9,以分泌细胞因子IL-9和IL-10为典型特征5,6。Th9细胞分泌IL-9受IL-25的调控,Angkasekwinai发现,小鼠哮喘模型中,IL-25能增强Th9细胞分泌IL-9,反之,阻断IL-25则降低IL-9的表达水平7。Wong8和Beriou9发现,许多细胞因子如IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-21、IFN-和IFN-在体外能够促进Th9细胞的分化。Chang等发现,诱导
4、Th9细胞分化的转录因子PU.1能够促进Th9细胞分泌IL-94。此外,研究数据表明,另一转录因子IRF4 (Interferon regulatory factor 4)也会影响Th9细胞分泌IL-9的水平,Staudt等利用siRNA干扰Th9细胞表达IRF4,发现Th9细胞中IL-9的合成减少;ChIP结果显示,IRF4能直接与Th9细胞中IL-9基因的启动子结合,促进IL-9基因的转录10。2.3Th17细胞PMA和Ionomycin共刺激后,小鼠源性Th17细胞能分泌细胞因子IL-911。体外培养条件下产生的小鼠Th17细胞能共表达细胞因子IL-9和IL-1712。人Th17细胞在体
5、外也分泌IL-9。不过Th17细胞表达IL-9是暂时的,成熟的Th17细胞表达分泌IL-9的能力会逐渐下降。研究数据进一步显示,IL-23能够抑制小鼠体内IL-9的合成,促进已分化的Th17细胞进行再扩增12。2.4Treg细胞Treg细胞能否分泌IL-9有相反报道。Lu13和Liu报道14,体外纯化的天然的Foxp3+Treg和诱导性Foxp3+Treg细胞(nTreg和iTreg)以及小鼠同种异体耐受性移植物中的Foxp3+Treg细胞均表达IL-9。但是,Veldhoen6和Elyaman12却发现,体外培养时,Foxp3+Treg细胞不表达IL-9,健康供者器官中Foxp3+Treg细
6、胞也不表达IL-9。Treg细胞表达IL-9还受到一些药物和化学分子的调控,例如Hill等发现,体外实验中维甲酸能负调Treg细胞表达IL-915。2.5肥大细胞肥大细胞是分泌IL-9的主要细胞类型,已为人们所熟知。它通过自分泌IL-9的方式促进细胞表面的IgE发生交联,启动下游信号,引起肥大细胞脱颗粒并迅速释放组胺和IL-1等介质, 形成正反馈并进一步促进IL-9的分泌,进而促进免疫应答中肥大细胞的生长和增殖16。2.6NKT细胞研究表明na ve小鼠的NKT细胞,在体外IL-2的刺激下能分泌IL-9;分泌IL-9的NKT细胞还能进一步分泌IL-4、IL-5和IL-1317。NKT细胞分泌的
7、IL-9能促进气道炎症的发生与发展,小鼠哮喘模型中,CD1d缺陷的NKT细胞表达IL-9的能力降低,致使肺部肥大细胞的募集减少18。NKT细胞转化为鼻型NKT淋巴瘤细胞后也会产生IL-9,能够维持细胞的存活与生长。在淋巴瘤组织切片中发现了大量分泌IL-9的NKT淋巴瘤细胞浸润,说明IL-9可能促进疾病的发展19。IL-9的免疫生物学功能现在看来,IL-9的免疫生物学功能有双向性,即它既能促进一些疾病的发生发展,又能抑制一些疾病的发展。目前研究认为,在超敏反应和自身免疫病中,IL-9是一种致病因子;而在寄生虫感染和皮肤移植中,IL-9能促进机体清除病原体以及移植物免疫耐受的形成。3目前人们普遍认
8、为,IL-9主要通过肥大细胞发挥效应,最新实验显示,T淋巴细胞和抗原提呈细胞也是IL-9的效应靶细胞。3.1肥大细胞肥大细胞是IL-9的主要效应细胞,现已明确IL-9对肥大细胞的免疫生物学作用具有时效性。IL-9缺陷的小鼠,其体内基础肥大细胞数目正常,但在肠线虫感染和EAE模型中无法招募和扩增肥大细胞11,20,说明前体肥大细胞的生长不需要IL-9的存在,IL-9只在感染时促进肥大细胞的募集和增殖。鼠中风或肠内感染时,IL-9能够诱导肥大细胞分泌TGF-,作用于神经元细胞和肠上皮细胞,促进炎症反应21,22。需要强调的是,IL-9并不能直接促进肺部及肠道嗜酸性粒细胞的聚集和粘液的分泌,实际上,
9、细胞因子IL-9是通过促进肥大细胞表面IgE的交联,使IL-5和IL-13的分泌增加,进而促进嗜酸性粒细胞的聚集以及粘液的分泌23。3.2T细胞亚群Th17细胞能通过自分泌IL-9的方式促进细胞的生长增殖12;IL-9R缺陷小鼠感染EAE后,其病灶部位Th17细胞减少11;实验证明,IL-9虽不能促进Treg细胞生长和增殖,却能在体外增强Foxp3+nTreg细胞对CD4+效应T细胞的免疫抑制作用12。3.3抗原提呈细胞Pilette等发现,专职APC是IL-9的效应细胞,IL-9能够促进脂多糖诱导激活的巨噬细胞和单核细胞分泌TGF-,抑制巨噬细胞和单核细胞的突发性氧化作用,降低TNF-的表达
10、。Wu等24发现,IL-9能抑制APC诱导的Th1型免疫应答,经结核分枝杆菌提取物处理的外周血单个核细胞加入IL-9后,IL-12和IFN-的表达下降;加入IL-9的封闭抗体,IL-12的表达增加4.1超敏反应以前人们一直认为肺部超敏反应由Th2细胞主导。最新实验证明,肺部超敏反应并非仅由Th2细胞介导,Th9细胞和NKT细胞也参与了此类疾病的发生发展。Th9细胞源性的IL-9能够促进肥大细胞的增殖并释放IL-13,IL-13能够进一步促进肺部粘液的分泌并引起气道高反应性;PU.1缺陷或PU.1和IL-25均缺限的小鼠气道炎症减轻4,7。NKT细胞源性的IL-9能够介导肥大细胞进入肺部病灶。食
11、物过敏时,Th2或Th9分泌的IL-9也会引起肥大细胞的增殖,并间接增强肠道的炎性浸润25。4.2自身免疫性疾病小鼠EAE模型(实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)中,Th9和Th17细胞均能分泌IL-9。特异性阻断IL-9后,疾病进展减慢11,26。虽然Elyaman称,IL-9能够抑制小鼠的炎症反应,但大多数免疫学家的实验表明,在EAE及其它自身免疫病中,IL-9具有促炎作用。例如,过继转移抗原诱导的Th9细胞能够促进EAE的炎症反应27;小鼠口服免疫耐受剂后,IL-9的水平降低,EAE的炎症得到缓解28;此外,型糖尿病患者血液中IL-9+Th17细胞的数量增加9。4.3寄生虫感染肠道寄生虫感染
12、时,IL-9促进肥大细胞释放趋化因子和炎性介质,募集嗜酸性粒细胞,促进腺体细胞分泌粘液,加剧肠道浸润,增强平滑肌的收缩,促进肠道寄生虫的排出29。鼠鞭虫感染时,细胞因子IL-9促进寄生虫排出肠腔,并有利于在局部组织形成肉芽肿包裹虫卵。肺部寄生虫(如曼森血吸虫)感染时,IL-9缺陷小鼠肺部粘液的分泌量以及肥大细胞的募集会显著减少,而肉芽肿的形成不受影响20。4.4皮肤移植耐受皮肤移植时,IL-9能够加强移植物中Foxp3+Treg细胞的免疫抑制作用,抑制宿主对移植皮肤的进行性免疫应答反应。Foxp+Treg细胞是分泌IL-9的主要细胞类型。IL-9通过肥大细胞的募集和脱颗粒来介导移植耐受30。I
13、L 29的生物学功能IL29可作用于不同的炎症细胞和组织细胞, 产生不同的生物学效应。IL29既是一种T细胞生长因子, 又可直接作用于B细胞(可能为B1亚群) , 在Ig合成的调控中发挥重要的作用; 它可通过抑制嗜酸性粒细胞的凋亡和促进IL25介导的嗜酸性粒细胞前体的成熟来增加组织中的嗜酸性粒细胞 10 ;另外, IL29能增加肥大细胞表面FcR I的表达和产生炎症介质的量, 使得肥大细胞对变应原作出反应 11 ; 除此之外, IL29还可诱导哮喘病人的中性粒细胞产生和释放IL28 12 , 参与中性粒细胞引起的炎症反应。对于组织细胞而言, IL29刺激上皮细胞而导致嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的
14、浸润 13 , 诱导上皮细胞表达产生粘蛋白, 在炎症的发生中有一定的作用 14 ; 同时, IL29还可作用于平滑肌细胞, 通过促进嗜酸性粒细胞趋化因子的释放来增加平滑肌细胞招募嗜酸性粒细胞的数量, 通过促进IL28的释放来招募更多的中性粒细胞, 从而在炎症的发生发展中起了重要的作用 15 。IL 29与疾病的关系(1) 寄生虫感染: IL29在对抗寄生虫感染中起着重要的作用。有研究指出, IL29可增强机体对抗鼠鞭虫感染的抵抗力。在这项研究中, IL29 在免疫应答初期就表达产生, IL29的增高使得肠内肥大细胞增生, IgE、IgG1 量的升高, 并促进鞭虫从肠内排除。另外, 大量研究结果
15、显示, 对于不同种类的肠道线虫的感染, IL29的重要性及其贡献程度是不一样的。但目前对于IL29具体的作用机制尚不十分清楚, 仍需进一步探讨。(2) 哮喘: 大量研究表明, IL29和支气管哮喘有关 6 。在哮喘病人体内, IL29作用于炎症细胞和组织细胞, 使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞的量增多, 提高了IgE的分泌量, 增强了肥大细胞对变应原的反应, 诱导粘蛋白的表达,并促进炎症细胞分泌一些细胞因子参与炎症反应。随着研究的进一步发展, 还认为IL29在AHR和哮喘表型中起了重要的作用, 甚至认为IL29可作为哮喘活动期的标志。鉴于IL29在变应性炎症中的作用, 通过阻断IL29可能会成为治疗变应性疾病的一种途径。4CD4+ Th细胞新亚群: Th9细胞最新研究发现, IL29主要是由一群新的CD4 + Th细胞所分泌的, 由于此群细胞不同于Th1、Th2、Th17和Treg细胞,有学者称之为Th9细胞 3 (图1) 。下面就该群细胞的诱导分化及免疫调节效应进行阐述。4. 1Th9细胞的诱导产生和分化Th9 细胞是一种新型的CD4 +效应T细胞, 那么如何诱导其产生和分化呢? 据研究发现, Th9细胞可由IL24联合TGF刺激CD4 +初始T细胞而产生, 也可由TGF作用于Th2 细胞, 由Th2 转分化而来 3 。研究者
