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1、免疫抑制剂的TDM与合理用药一、治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)（一）免疫抑制剂TDM的简介Vine W等于1987年首先报道了环孢素A(cyclosporine, CsA)的治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)。自此，全球逐渐开展了免疫抑制剂的临床药物浓度监测。1995年KahanBD认为由于存在个体之间的差异，以及药物在体内分布差异，治疗药物在个体的代谢状态不尽相同，对于治疗窗狭窄的免疫抑制药物，日益需要进行临床药物监测以预测治疗效果，避免药物剂量使用不当引起免疫抑制不足或引起药物毒副反应。亦庄
2、同仁医院泌尿外科杨建林对于每个个体来说，许多药物都存在药代动力学和药效学的较大差异。事实上，TDM在不同学科上很大程度依据标准剂量或体重调整药物剂量并监测全血或血浆药物浓度，通过检测药物浓度和调整药物剂量达到预先规定的靶浓度，从而避免药物过量引起中毒或药物不足而不能达到预期的治疗效果。（二）免疫抑制剂TDM的主要目标通过检测免疫抑制药物浓度，最大限度地增加药物的免疫抑制作用，同时减少药物的不良反应，相应地减少医疗开资。对于器官移植学科，免疫抑制剂TDM的主要目标如下：1.预防(急性、慢性) 排斥反应,促进移植受者及移植物长期存活; 2.治疗/逆转排斥反应; 3.减少不良反应(肿瘤、感染或其他)
3、; 4.较好的成本效益(三)免疫抑制剂TDM的必要性及合理用药在器官移植领域，免疫抑制剂的用药原则是根据受者年龄、体重、性别、人类白细胞抗原(HLA)匹配程度和群体反应抗体(PRA)等指标选择恰当的免疫抑制剂，依据监测的药物浓度调整免疫抑制剂的用量。根据药物的半衰期和药代动力学选择服药时间和给药途径。在移植术后不同时间选择不同的理想靶目标浓度。针对每个个体选择药物剂量时，既要考虑药物的疗效，又要考虑药物对个体的毒副作用。一般来说，早期免疫抑制剂用量宜大,后期逐渐减量维持。采用个体化原则，对于再次移植及致敏患者、中轻年患者剂量大, 老年受体及亲属供体移植病人剂量小。如果使用药物剂量过大，由于剂量
4、累积，病人容易发生感染和恶性肿瘤。在急性肾小管坏死阶段，CsA或者FK506应该减量, 骁悉在此阶段也容易累积中毒导致骨髓抑制。所以，免疫抑制剂的药物浓度监测(TDM)在器官移植术后非常重要。 移植器官长期存活将面临免疫因素和非免疫因素的双重损害。无论慢性排斥反应，还是远期药物毒性损害，都将减少移植物存活时间，最终导致移植物失功。所以，在器官移植领域或自身免疫性疾病治疗中，应当动态监测免疫抑制剂的血药浓度，相应地调整药物剂量。达到理想的治疗目的。临床上理想的抗排斥治疗目标3为患者存活率大于95%，移植物存活率超过90%，排斥反应发生率小于10%，感染发生率低于10 %，淋巴瘤及其它肿瘤发生率不
5、到11%。通过免疫抑制剂的联合使用，可以减少每种免疫抑制剂的用量，减少毒副作用发生。针对肝功能不良的个体，采用MMF代替Aza，FK506替代CsA,减少药物肝损害。对于慢性移植肾病患者，减少或者停用有肾毒性的CsA, 采用低肾毒性的FK506、MMF、Pred三联治疗。对于糖尿病肾移植患者，尽量避免使用大剂量FK506。对于高龄肾移植患者，免疫抑制剂不应太强，尽量避免使用单克隆或多克隆抗体作为诱导治疗，否则，容易招致严重感染发生。高血脂患者容易导致心脑血管疾病，通过影响移植肾脏的微循环，引起慢性移植肾病。Rapa的高血脂发生率相对较高，MMF和Aza骨髓抑制副作用较多。所以，在合理选择免疫抑
6、制剂的同时，密切监测药物浓度，才能最大限度的减少免疫抑制剂的不良反应，而不影响药物的疗效。所以TDM对器官移植病人长期存活非常重要。二、常用免疫抑制剂的分类免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原的反应性。临床上采用免疫抑制药物治疗各种自身免疫性疾病，在器官移植中免疫抑制治疗主要用于预防和治疗术后移植物排斥反应以及移植物抗宿主病。此外，免疫抑制在诱导移植受者产生特异性耐受过程中也发挥着重要的作用。(一)根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为4组: 1.微生物酵解产物: CsA 类、FK506 、雷帕霉素(rapamycin,RaPa)及其衍生物SDZ RAD、米唑立宾(mizo
7、ribine,MZ)等；2. 完全有机合成物: 激素类、硫唑嘌呤(azathioprine ,Aza)、Leflunomide、breqinar (BQR) 等；3.半合成化合物: 骁悉( mycophenolate mofetil , MMF)、SDZIMM125、Deoxyspergualin(DSG , 脱氧精瓜素) 等。4. 生物制剂: antithymocyte globulin (ATG)、antilymphocyte globulin(ALG) 等。(二)根据作用机制,又可分为5 类:1细胞因子合成抑制剂:CsA 类、FK506;2细胞因子作用抑制剂:RaPa,Leflunomi
8、de；3DNA 或RNA 合成抑制剂:MZ、MMF、BQR; 可能还有Leflunomide;4细胞成熟抑制剂:DSG; 5非特异性抑制细胞生长诱导剂:SKF105685（三）目前免疫抑制剂临床应用分类：1.预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone, 仍采用以CsA (或FK506)为主的二联、三联或四联用药,预防排斥反应。如CsA(或FK506) + MMF(或Aza) + Prednisone。2. 治疗/逆转急性排斥反应(救治用药) : MP(甲基强的松龙)、ALG 或ATG 、Murononab2CD3 或CD4、MMF、FK506 等冲击或替代治疗。3.
9、诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能恢复、高危病人、二次移植、环孢素肾中毒病人): ATG 或ALG、KT3 或OKT4 , Simulect 或Zenapax等药物,然后用以环孢素为主的二联或三联法。三、常用免疫抑制剂的TDM(一)环孢素A（Cyclosporine A,CsA）的TDM1环孢素A（Cyclosporine A, CsA）的历史环孢素A最早于1970年由Thiele和Kis从采自挪威南部Hardanger Vidda地区的土壤中获得的多孢子木霉菌（Tricoderma polysporum, 又称Tolypocladium inflalum gams）中提取获得。有趣
10、的是，CsA并非由培养液中提取，而必须从菌丝体中提取而得。最初被称为24-556的CsA表现对真菌的抑制作用非常微弱。1971年发现其具有免疫抑制潜力，并且发现这种免疫抑制作用与全身的细胞活动不相关。1973年成功地用柱状色谱吸收法将混合物24-556分离获得两种纯物质：CsA和CsB。1973年Gubler发现24-556对由免疫介导的大鼠关节炎有强烈的抑制作用。1975年采用单晶体X光衍射和化学降解法，Petcher成功地绘出了CsA的化学结构。同年稍晚些时候，Wenger完全合成了CsA。1976年Borel首次报告了CsA在大鼠心脏移植、兔和狗的肾移植特别是同源猪心脏移植中具有强烈的免
11、疫抑制效果。采用CsA治疗的猪心脏移植物中位存活时间达到68天，采用经典免疫抑制方案（Aza+Pred）存活期仅6天。1978年Calne首先在剑桥大学将CsA用于临床肾移植，引起轰动，应用CsA取得显著疗效，使人、肾存活率大大提高，激素用量减少，感染等并发症的发生率显著降低。自20世纪80年代初起，CsA广泛应用于肾移植临床，良好的效果也促使心、肝移植告别实验阶段正式进入临床应用，成为治疗终末期心、肝疾病的唯一有效措施。1979年后期Harzl发现CsA必须与其它药物特别是激素合用才能安全地发挥疗效。1980年Starzl在临床上采用CsA+Aza+Pred三联免疫抑制方案使临床肾、心、肝、
12、胰腺移植1年存活率由50%提高到80%，5年存活率由25%提高到60%。1983年美国FDA批准CsA，从此器官移植领域正式进入了“CsA时代”。以后又对CsA的剂型进行了不断的改进，以增加其生物利用度，减少药物浓度变异性。尤其是1992年推出经微乳化技术处理的Neoral，进一步改善了CsA的药代动力学特性，使临床应用更具可预测性，促进了CsA免疫抑制疗效。Neoral于1995年被美国FDA批准使用。1987年Kino等发现普乐可复（当时命名为FK506）。同年Ochiai报告使用小剂量FK506可显著延长大鼠心脏移植物的存活时间，次年Starzl正式将其应用于肝、肾、小肠移植临床，取得良
13、好效果，并逐渐在临床上推广应用，改变了CsA一统天下的局面。环孢素A和FK506都属于钙调神经素抑制剂（Calcineurin inhibitor, CIN）。CIN在调节对T细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生方面起主要作用。钙调神经素（Calcineurin,CN）是一个二聚体的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，由具有催化活性的A亚基（CNA）和含有四个钙结合位点的结合亚基B亚基（CNB）组成。尽管CIN具有强力的免疫抑制作用，对临床移植效果的改善发挥了重要的作用。但近年来研究发现，CIN具有增加TGF-表达的作用，后者是一种具有双重作用的细胞因子，既具有免疫抑制效应（通过上调P21活性使细胞
14、周期停滞于G1期），又同时具有刺激基质蛋白产生，抑制基质降解和刺激纤维母细胞增生等一系列促纤维化效应。CIN与慢性排斥反应的发生有密切关系。关于CIN的肾脏毒性，尤其是致肾脏纤维化的作用已经引起移植界的高度重视。2环孢素A 的分子结构和药代动力学CsA是由11个氨基酸构成的环状多肽，分子量为1202，不溶于水，但溶于许多有机溶剂及酯类。CsA口服液或硬胶囊（Sandimmun）口服后由上段小肠吸收，其吸收缓慢、不完全、变异性大，并且受胆汁、进食及脂类食物的影响。肾移植患者术后早期吸收率较低，约4%-26%，随时间延长及肾功能恢复可明显上升至50%以上，可能与尿毒症纠正后肠道吸收功能改善有关。由
15、于CsA理化性质的限制，CsA的生物利用度个体差异十分明显。Kahan(1985)报告其变化可从1%到89%不等，平均口服生物利用度约30%，故口服用量为静脉用量的3倍。口服后2-4小时（平均2.8小时）血药浓度达到峰值，吸收半衰期0.5-3小时。经肠道吸收的CsA广泛分布于体内各种组织，尤以富含脂肪的肝、胰、肾、甲状腺、肺、皮肤以脂肪组织以及富含淋巴的脾、胸腺、淋巴结组织中浓度较高。在血循环中，50%-70%的CsA与血细胞成份相结合，血浆中仅约4%。其中与红细胞结合占80%，与淋巴细胞结合仅占4%-9%，血浆中CsA主要与脂蛋白相结合（21%），8%与其它血浆蛋白相结合。CsA口服液及硬胶
16、囊（Sandimmun）剂量与血药浓度间不呈线性关系，可预测性低；个体间及个体内变异度较大。Kahan（1994）报告，接受同等剂量的Sandimmun治疗后一周的移植受者其CsA谷值浓度的差异最高可达80倍。与AUC相比，谷值浓度对于预测药物暴露情况几几乎没有无价值。与Sandimmun相反，微乳化软胶囊CsANeoral的药代动力学特性明显改善，达峰时间（Tmax）缩短为1-2小时；峰浓度（Cmax）及相对生物利用度较同等剂量的Sandimmun增加74%-139%；AUC增加约30%。与Sandimmun相比，Neoral的剂量与AUC的相关性改善（r=0.61-0.7对0.5-0.52）。Kovarik，Kahan等研究显示，当Neoral以1:1的比例替代Sandimmun后，CsA体内总体暴露增加，表现为AUC和Cmax增加；空腹时CsA浓度增加22%；个体间及个体内AUC、Cmax、C0
