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1、从精准医学看结直肠癌诊断与治疗的未来上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科顾 岩 摘要我国的结直肠癌已经进入高发期。2015年是精准医学计划的启动之年。结直肠癌的精准医学就是在 癌症基因组测序和信息分析基础上，解析结直肠癌发生、发 展、侵袭、转移和复发的机制，有针对性地实施个体化治疗。 由全球多个国家的专家组建的结直肠癌分型团队，整合以往 以基因检测为基础的结直肠癌亚型分类系统，参考基因突变、 拷贝数、甲基化、microRNA和蛋白质组学信息，建立了 4 个各具特征的共识分子亚型 （CMSs ） o其清晰的生物判读性， 成为目前最有力的结直肠癌分类系统，并有望为建立临床精 准治疗体系提供参考
2、依据。结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别居于癌症谱的第3和第4位。结直肠癌5年总生存率约为60% o其生存率与肿瘤 TNM分期明显相关，I n、田和IV期患者的年生存率分别 约为90%、70%和10% o目前，我国的结直肠癌已经进入 高发期。2015年全国肿瘤登记中心年报信息显示，结直肠 癌的发病率和病死率分别位居癌症谱的第3和第5位。北京市卫计委2015年北京市健康白皮书报告，北京市户籍 居民的男性与女性结直肠癌发病率分别高居癌症谱的第2和第3位，发病率均超过30/10万/年。因此，提高结直肠癌的早期诊断水平，有针对性地实施个体化治疗的策略备受关注。 一、精准医学的概念
3、2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提由精准医学(precision medicine ) 计划。精准医学是在充分考虑个体间差异的前提下，针对 个体或者特定人群开展的疾病诊断、治疗及预防等医学新模 式。换言之，是在适宜时间、为适宜患者、提供适宜的治疗。伴随人类基因谱解码，基因组测序技术迅猛发展，转录组、 蛋白质组和代谢组也产生了海量的数据，借助大数据分析的 工具，生成具有个体化诊断和治疗指导价值的生物医学信息， 将成为精准医学计划得以实施的基石。从本质上讲，精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术， 对于大样本人群和特定疾病类型进行生物标记物的分析与 鉴定、验证与应用
4、，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶 点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实 现对于疾病和特定患者进行个体化精确治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。奥巴马的精准医学计划设定了 4个要 素： (1)恰当的治疗(the right treatment ):其核心在于 为恰当的人群提供精准的诊断信息；(2)恰当的时间(attheright time ):所有的医疗只有在恰当的时间节点给予，才是真正合适的；(3)分享和参与(give all of us access ):政 府机构、医疗机构及患者对精准医学的支持和参与，并共同 分享信息、；(4) 个体化信息、(personalized
5、 information ): 精准医学是因人和因病而异的更加精确的个体化医疗，是个体 化医疗的最高境界。即便同种类型的疾病，在分子层面上的 分型也会千差万别。因此，每例患者都是独一无二的，具预 防、诊断和治疗信息都应该个体化。二、癌症的精准医学计划在美国已开始的癌症基因组研究计划( TheCancer Genome Altas , TCGA )基础上，进一步筛选和鉴 定驱动基因突变，以期实现在癌症诊治方面的突破。借助癌 症基因组测序和信息分析，阐明癌症基因组的异质性特征， 解析癌症发生、发展、侵袭、转移和复发的机制，解释癌症 药物抗性的原因，建立癌症联合用药的新指南，最终形成对 癌症的预防发
6、生、分子分型、精确诊断、治疗反应预测等一 整套精准医学指标。1 .癌症分子标志物筛选和精确分型： TCGA计划已筛选和鉴定由多种与癌症发生、发展、 侵袭、转移等生物学行为有关的关键基因，继而将利用大样 本量的临床研究验证在癌症诊断、治疗或预后判断中的敏感 性和特异性，从而建立起全新的癌症精准分类模式。2 .癌症精准预防：在癌症的有效治疗手段相对有限的情况下，癌症预防的意义更为重大。 利用TCGA计划筛选的 癌症基因和大样本量的临床验证，鉴定由有效的癌症发生关 键基因，从而在早期对癌症高危人群进行筛查，并制定个体 化的预防措施。3.癌症精准治疗：精准治疗是癌 症精准医学的重点。主要涉及两方面的内
7、容，传统化学和放射治疗的精准化，以及基于分子和基因靶向的精准治疗。借 助癌症基因组计划，筛选传统放化疗敏感基因和抵抗基因， 在提高疗效的同时降低治疗不良反应；癌症靶向治疗 是根据癌症发生所涉及的异常分子和基因，设计针对特定分子和基 因靶点的药物，高选择性地杀伤肿瘤细胞。已经上市的靶向 药物主要有特定的受体抑制剂（如表皮生长因子受体阻断剂吉非替尼）、奥些特定细胞标志物的单克隆抗体（如 HER-2-克隆抗体一一赫赛汀）、酶和酶受体抑制剂（如酪 氨酸激酶抑制剂一一伊马替尼）、抗肿瘤血管生成药物（如 抗血管内皮生长因子单克隆抗体一一贝伐珠单抗）等。免疫 治疗是癌症精准医学的另外一个重要方向。正常情况下
8、，癌 细胞中的基因错义突变产生的突变蛋白质，可作为一种肿瘤 新抗原被机体免疫系统识别，启动T细胞免疫实现有效杀伤， 是机体抑制癌症发生的自我保护机制。如果免疫机制弱化或 者消失，就造成癌细胞无法被及时清除，并引发癌症。利用 癌症新抗原增强机体 T细胞免疫的策略，在癌症治疗中具有 重要意义。最近，美国 FDA已经分别批准针对 PD-l的单克 隆抗体Pembrolizumab 和Nivoluma用于治疗晚期、 无法手 术切除且对药物治疗无效的黑色素瘤和肺鳞癌的二线治疗。2015年6月1日美国临床肿瘤学会 （ASCO ）年会宣布两项 临床研究计划：ASCO 的TAPUR 研究（Targeted Ag
9、ent and Profiling Utilization Registry ）和美国国家癌症研究所 （NCI） 的 NCI-MATCH 研究（Molecular Analysis for TherapyChoice trial ）均于2015年底前开始招募患者。 TAPUR是一 项前瞻性、非随机的临床研究，其计划采集信息以评价目前 已经上市的靶向药物对于存在基因突变靶点的肿瘤（包括晚 期实体肿瘤、多发性骨髓瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤）的有效性和毒性。NCI-MATCH研究计划收集3000例患者肿瘤 活检样本并进行 DNA测序，以确定遗传变异，继而筛选由 药物靶点，有靶点的样本将用来完成后续的临
10、床试验。这些 研究将给携带特定基因突变的癌症患者带来靶向治疗的新 希望。 三、结直肠癌的精准医学基于原发肿瘤的解剖学位置、肿瘤大体形态、病理学分化程度和癌症TNM分期，结直肠癌可以被分为多种类型、级别或者期别。但是， 基于解剖学、组织病理学等宏观和亚微观指标进行的传统 结直肠癌分类方法，正遭遇到来自MSI、 MMR、EGFR、KRAS、NRAS和BRAF等基因标志物微观分子检测手段的 严峻挑战。结直肠癌的发生发展是多基因、多分子、多通路 间错综复杂、相互作用的结果，在基因组学、转录组学、蛋 白组学和代谢组学的背景下， 结直肠癌精准分子分型已经初 见端倪，并被用于结直肠癌的精准诊断和治疗，甚至预
11、测远 期效果。（一）结直肠癌相关分子检测及意义1 .错配修复（mismatch repair , MMR ）状态： MMR基因可 修正DNA复制过程中由现的错误， 以保证DNA复制的准确性。其主要包括 MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因MMR基因功能缺陷常导致微卫星体( microsatellite , MS ) 的长度发生变化，称微卫星体不稳定( microsatellite instability , MSI)。约15%结直肠癌的发生与 MMR基因功 能缺陷有关。肿瘤 DNA可检由高频度的MSI (MSI-H ), 其中约12 %为MLH1基因启动子甲基化所致的散发性 MSI-H
12、肿瘤，约3%见于MMR胚系突变所致的Lynch综合 征患者。临床MSI-H肿瘤具有右半结肠多见、组织学类型以伴黏液腺癌或低分化腺癌多见等特点。另外，MSI-H肿瘤对以氟尿喀陡(5-FU )为主的化疗不敏感，但预后好于微卫星 稳定(microsatellite stable , MSS )的肿瘤。因此，NCCN 结直肠癌临床实践指南建议：(1)所有n期肿瘤患者应进行MMR状态检测，以指导治疗和提示预后；(2)年龄 70岁或,70岁但符合Bethesda指南的患者，应检测肿瘤 MMR 状态以排除Lynch综合征。需要强调的是，为提高Lynch综 合征的检生率，越来越多的机构对初诊结直肠癌患者进行
13、MMR状态筛查。2 . KRAS/NRAS 基因突变检测：虽然大多数结直肠癌均可检由EGFR高表达，但EGFR基因在结直肠癌中的突变率仅有1%2%,研究显示，EGFR状态并不能预测抗 EGFR单克隆抗体的靶向治疗反应。 RAS/RAF/MAPK 通路位于EGFR下游，RAS突变后无需 EGFR接受信号即可自动活化该通路，引起细胞增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才对 EGFR单抗治疗有效。KRAS基因在结直肠癌中突变率约为40% o NRAS突变率约4% o2015年版NCCN结直肠癌临床实践指南建议对所有转 移性结直肠癌进行 KRAS和NRAS突变检测。有突变者不 宜采用抗EGFR靶向治疗
14、。3. BRAF基因突变检测：BRAF在结直肠癌中的突变率为5%15 %,在MSI-H肿瘤中突变率明显高于 MSS肿瘤。BRAF突变与 KRAS突变通 常为互斥的。NCCN指南建议，对KRAS/NRAS 野生型的IV 期患者可选择BRAF突变检测。尽管 BRAF基因状态对EGFR单抗的预测作用尚存在争议，但多数研究认为BRAF突变提示预后不良。此外，由于 BRAF-V600E突变仅见于 MLH1启动子甲基化所致的 MSI-H肿瘤中，故该检测还可用 于区分散发性和Lynch综合征相关性 MSI-H肿瘤。 4.其 他分子检测指标：虽然RAS基因野生型患者可选择抗EGFR靶向治疗，但仍有近半数的患者
15、对治疗无反应，研究 者在继续寻找其他疗效预测标记。PIK3CA为PI3K （磷脂酰肌醇-3-激酶）的催化亚基，参与 PI3K/PTEN/Akt/mTOR 信 号通路的调控，是EGFR的下游信号分子，在结直肠癌患者 中的突变率为15%20%。研究显示，PIK3CA基因突变型 结直肠癌患者预后较差，且对EGFR单抗治疗不敏感。因此, PI3KCA基因突变检测在提示结直肠癌患者预后和指导治疗方面的意义备受关注。 该通路中另一重要基因 PTEN在结直肠癌中的缺失发生率达 15%20% ,也被认为可能对 EFGR单抗的疗效有预测作用。二磷酸尿昔葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate g
16、lucuronosyltransferase , UGT1A1 ) 参与伊立替康在体内的代谢，但UGT1A1基因的多态性可导致部分患者对伊立替康的灭活能力降低，造成药物在体内的 蓄积和不良反应。UGT1A1*28(7/7 )基因型患者需降低伊立 替康用量。因此，用药前可对患者的UGT1A1*28多态性进行检测。(二)结直肠癌症的分子标志物筛选和分子分型 2012年，TCGA计划项目在Nature 杂志发布了 人类结直肠癌的综合分子标志物特征。2012 2014年相继由现了 6个相互独立、基于基因表达的结直肠癌亚型分类系 统。6个分类系统间有共性，但是，相互间在亚型数量和释 义方面的不一致也显而易见。为
