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1、肉芽肿性乳腺炎的诊断与处理原则王颀 杨剑敏 于海静中国实用外科杂志2016，36（7）：734-738【摘要】肉芽肿性乳腺炎不常见，但文献报告增加。临床特征为育龄经产妇突发乳腺肿块，脓肿形成，继发窦道和溃疡，可反复发作或经久不愈。棒状杆菌感染可使病程变得复杂。经皮活检是主要的确诊方法，病理特征为以小叶为中心组织细胞的上皮样和多核巨细胞浸润的非干酪样肉芽肿伴微脓肿，需排除性诊断。根据不同临床表现、细菌学检查和病理检查进行分类，随后可行手术、激素治疗后手术和抗分支杆菌治疗以及免疫抑制剂治疗等分类处理。【关键词】肉芽肿性乳腺炎 棒状杆菌 诊断 激素治疗 手术 抗分支杆菌药物Granulomatous
2、 Mastitis: Diagnonsis and TreatmentWANG Qi，YU Hal-jing, YANG Jian-mi. Breast center of Guangdong Women and Children HospitalAbstract Granulomatous mastitis is an uncommon conditioon,but increasing from articles published. In parou women of reproductive age,clinically,it can present as breast mass,ab
3、cess formation with features, and progression to sinus or skin ulcer that may relapse and prolonged unhealed. Corynebacterium infection can result in more complicated the process. Percutaneous biopsy is the main diagnostic methods of granulomatous mastitis which is characterised histopathologiclly b
4、y the presence lobulecentred non-caseating granuloma surrounded by epithelioid histiocytes and multinucleated giantcells ,and microabscess formation. Other diseases must be excluded. On the basis of the differental presentation, microbiology and biopsy evalution, we could classify granulomatous mast
5、itis. Subsequently，conventional surgery, surgical excision after steroid therapy,and ant-mycobacterium drug and immunosuppressive treatment regimen can be carried out individual treatment.Keywords Granulomatous mastitis Corynebacterium Diagnosis Steroids therapy Surgery Ant-mycobacterium drug非哺乳期乳腺炎
6、尽管并不如哺乳期乳腺炎常见，但文献报告逐年增多，本病经常反复发作，治疗棘手。而导管周围乳腺炎（periductal mastitis,PM）和肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是非哺乳期乳腺炎中最常见的两种炎症。GM的发病情况并不清楚，但在所有乳腺活检病例中，其中肉芽肿性病变不到1%1，不过从文献报告分析，2000年前GM报告基本是个案，但以后除个案报告增多外，已经有不少数十例的临床报告2-5，呈明显发病增多趋势，原因不明。GM是一种以非干酪样上皮样和多核巨细胞肉芽肿伴小叶微脓肿为病理特征的乳腺炎性病变,临床特征表现为育龄经产妇突发乳腺肿块，继后脓肿、潜行皮下
7、脓肿形成，脓肿破溃或切开后演变为窦道或溃疡，持续不愈或反复发作；因病变以小叶为中心又称肉芽肿性小叶性乳腺炎，由于病因不明也称特发性肉芽肿性小叶乳腺炎，早期更有称哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎、产后小叶肉芽肿性乳腺炎等2-3。GM由Kessler和Wolloch于1972年首先报告并认为是一个独立的疾病，但需要排除结核、结节病、真菌感染和韦格纳(Wegeners)肉芽肿等3，6，还需排除炎性乳腺癌。1996年Binelli等从GM患者脓液中分离培养出棒状杆菌，后续的研究表明棒状杆菌与肉芽肿性乳腺炎的发生发展相关3,7。肉芽肿也出现在某些PM，也可能是两病共存，所以此时的GM诊断存有争议，但随着研究的进
8、展，对GM诊治的看法有了一些共识3,6-8。现就我们的研究和经验并结合文献，对GM的诊断与处理进展进行分享。1 肉芽肿性乳腺炎的诊断与鉴别诊断GM的平均发病年龄为28-36岁(20-50岁)，多发生于育龄经产妇女，未生育妇女一般不发病，除非长期服用利培酮类抗精神病药物或高泌乳素血症者3,6。在新西兰，GM的发病有种族差异，奥克兰人、毛利人和太平洋岛居民发病要高于有欧洲血统的人群3，我国没有这方面的研究，但就临床所见仍是汉族人患病为主。尽管GM病因不明，但GM可能的因素包括棒状杆菌感染、哺乳障碍史、乳汁瘀滞、外伤、化学刺激溢乳3,6和4型超敏反应1。1.1 临床特征GM病变常位于单侧，以乳腺外周
9、部位为多，发病初期肿块位于乳腺实质内，无痛或轻微痛，表面皮肤不红或微红，肿块质硬，边界不清，可与皮肤或周围组织粘连，伴同侧腋淋巴结肿大，但很少有恶寒、发热等全身症状，不过GM伴棒状杆菌感染出现发热或/和中性粒细胞增高(71% vs 37%)及双乳发病(18% vs 0%)风险较高3；少数病例可能伴双下肢结节性红斑，提示4型超敏反应1；GM常在短期内病灶迅速增大，治疗不当常反复发作，脓肿或溃疡或皮下脓肿窦道形成（伴棒状杆菌感染发生率71% vs 32%）是后期的常见并发症，所以多数作者认为这些并发症棒状杆菌感染所致3,7,9。影像学检查有助于评估病变范围，术前定位病部位和数目，避免手术遗漏。超声
10、检查图像特点为低回声肿块或混合回声肿块,可观察到脓肿波及范围和皮下脓肿特点以及导管扩张等征像。在乳腺X线下可表现为片状或结节状, 不规则影,可有长毛刺或索条状影，有时与乳腺癌的表现十分相似,鉴别困难。核磁共振检查则可因有成像时间信号强度弧线测量可以提供超声像和乳腺X线影像不能提供的发现，然而超声检查、乳腺X检查和MRI均不能区别分乳腺癌和GM2。1.2.血液检验和细菌培养血液检验对诊断意义很小，主要用于判断患者的免疫状态，是否伴有其它自身免疫性疾病和监测激素治疗反应，常用的评估指标有血常规、C-反应蛋白、抗核抗体谱以及IgA，IgG，IgM，补体C3和补体C4。血清泌乳素检测很重要，而且要多次
11、检测，因为高泌乳素血症是GM的一个诱发因素3,6，必须同时治疗，必要还应做垂体MRI诊断是否有垂体微腺瘤。同时要注意监测肝肾功能，伴自身免疫性疾病如红斑狼疮，结节性红斑等，以及激素、抗生素和免疫抑制剂的应用都会影响肝肾功能。细菌培养重点是棒状杆菌(Corynebacterium)，应多次取脓液培养提高阳性率，棒状杆菌是亲脂性的，需复杂营养生长且要延长培养时间。Taylor等报告3GM患者脓液培养棒状杆菌阳性约27.4%。采用质谱仪或16SrRNA基因测序鉴定出C.kroppenstedtii(克罗彭施特棒状杆菌,C.K)占58.8-62.5%,其它如C.tuberculostearicum（结
12、核硬脂酸棒状杆菌）和C.glucuronolyticum(解葡萄糖醛酸棒状杆菌)等3,7。Bercot等研究提示GM患者NOD2基因的SNP改变致使NOD2功能缺失后，不能再被细菌激活，致使中性粒细胞反应出现缺陷，对细菌清除过程都脱敏，进而容易被棒状杆菌感染致病10。Dobinson等7棒状杆菌药敏试验提示，C.tuberculostearicum等多种棒状杆菌对-内酰胺类多种耐药，所以经验性应用抗生素不宜选用青霉素和头孢类抗生素，可选择喹诺酮和大环内酯类抗生素如氧氟沙星和阿奇霉素，但最有效且不耐药的抗生素仍然是利福平、利奈唑胺和万古霉素等。棒状杆菌与分支杆菌分类学上亲缘性较近（同是革兰氏阳性
13、杆菌）对抗分支杆菌药物也敏感3,7，但要注意的是C.K因缺少分枝菌酸11，而异烟肼是通过抑制分枝菌酸的合成，影响分枝杆菌细胞壁的结构起抗菌作用12，采用三联抗分支杆菌药物治疗时，异烟肼可能对C.K无效13，必要时可调整为吡嗪酰胺。GM患者脓液的细菌培养也有分离鉴定出普通细菌如大肠杆菌、不动杆菌、肺炎杆菌和金葡球菌等3，这些普通细菌感染治疗并不难。1.3 病理学检查与诊断GM诊治的过程中,早期有约一半的临床诊断为恶性肿瘤4,6。细针抽吸细胞学检查（FNA）不能鉴别炎症与乳腺癌，2003年前曾有7例因FNA将GM诊断为乳腺癌而行根治性乳腺切除和化疗的报告2,4。所以，GM确诊和与其他疾病的鉴别主要
14、靠病理学检查，首选经皮活检，如空芯针穿刺活检（CNB），也有用真空辅助切除活检（VAB）4，不推存手术活检。病理学检查可见切面弥漫分布粟粒至黄豆大小的暗红色结节,部分结节中心可见小囊腔。镜下表现根据疾病进程分为早期（炎症期），中期（肉芽肿期），后期（脓肿期）。早期病变病理特点以终末导管小叶结构炎症反应，小叶萎缩，末梢导管有分泌物，周围间质淋巴细胞和浆细胞浸润为主，可见少许中性粒细胞和组织细胞；中期病灶区域逐步扩大，小叶导管结构不清，病灶中央出现上皮样组织细胞增生且浆细胞增多，见多核细胞肉芽肿中央可见微脓肿形成；后期坏死区域逐步扩大，小叶结构融合，脓肿更明显，脓腔形成累及脂肪与皮肤。病理检查同时
15、应进行抗酸染色（Z-N染色）和过碘酸-希夫染色（PAS染色）鉴定分支杆菌和真菌。据有报告GM的组织Z-F染色阳性约22.6%，PAS染色阳性则极少3。Taylor等3根据CNB和FNA的组织标本病理表现将GM的病理分为5类，对临床有指导意义。1类是肉芽肿性小叶乳腺炎，主要是以小叶为中心的肉芽肿炎症，上皮样组织细胞伴或不伴巨细胞明显聚集，呈化脓性脂肪肉芽肿，无干酪样坏死，伴淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞等慢性炎症浸润。2类肉芽肿性乳腺炎伴乳管扩张，明显的导管和小叶周围炎症，约各占一半，均显示急性炎症包括化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，至少有轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，大多数
16、患者有导管扩张的影像学和/或手术时的临床证据。3类急性乳管扩张伴化脓性肉芽肿，主要是导管周围炎症比小叶周围炎症明显，至少轻度导管扩张伴导管内泡沫组织细胞和凝结的脂质碎片，有些伴导管周围纤维化和弹性组织变性，低倍镜下很容易发现均有明显急性炎症浸润，伴化脓性肉芽肿和化脓性脂肪肉芽肿，通常肉芽肿在急性炎症区域。4类待分类的肉芽肿性炎症，组织中可见通常的各种化脓性肉芽肿证据，但因乳腺组织实质不够，不能确定炎症主要是在以小叶为中心还是以导管为中心，这类包括一些FNA肉芽肿证据，而无组织学证据患者，这类患者的肉芽肿数量比1-3类变异大。5类待分类炎症，这类患者是FNA或CNB有急性和慢性炎症证据，但无肉芽肿，也没有足够的乳腺实质组织确定炎症是以小叶还是导管为中心，通常患者只有一条组织标本检查。根据这个病理分类和Z-N染色及棒状杆菌培养结果又可将GM分成伴细菌感染和不伴细菌
