阿奇霉素~实习报告

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1、实习报告实习目的及意义毕业实习是实践教学的重要做成部分，是实现培养目标的重要教学环节。 通过毕业实习，进一步培养学生的创新精神、动手能力和社会适应能力；使学生 树立科学的世界观、人生观和价值观，具有强烈的社会责任感，具有团结互助、 乐于奉献和遵纪守法观念。通过毕业实习，是学生所学理论知识密切联系实际， 培养和提高学生发现问题、分析问题、解决问题以及独立工作的能力，培养具有 良好的职业道德和严谨的工作作风，提高实践能力和创新思维能力。、实习地点时间实习地占. *实习时间：2013-2-252013-4-30三、实习容阿奇霉素固体分散体的制备1引言阿奇霉素为半合成的十五元大环酯类抗生素。白色或类白

2、色结晶性粉末；无 臭，味苦；微有引湿性。本品在甲醇、丙酮、氯伤、无水乙醇或稀盐酸中易溶， 在水中几乎不溶。结构式：图1.1阿奇霉素结构式分子式:C38H72N2O12分子量：748.9845,熔点:113-115C,相对密 度:1.18g/cm3,半衰期：35-48h。阿奇霉索对酸稳定，口服吸收快。对某些菌表现为快速杀菌作用，而其它大 环酯类为抑菌药。阿奇霉素组织分布广，血浆蛋白结合率低，细胞游离浓度较同 期血药浓度高10100倍，半衰期长达3548 h,易被巨噬细胞摄取转运，每日 仅需给药一次。阿奇霉素临床常用的口服固体剂型有片剂、胶囊剂等剂型。其中片剂有普通片、缓释片、分散片，研究较多的是

3、分散片的辅料筛选、工艺过程及其质量。临 床使用中发现阿奇霉素有一定的胃肠道反应，普通固体制剂由于阿奇霉素药物溶解度低，为达到治疗效果就要加大药物的用量，这样虽然达到治疗效果，但是也使药物的不良反应突显，胃肠道反应加剧而且还伴有其它更多的不良反应出现， 令药物发展前景堪忧。为改善本药物存在问题，提高其药物溶解度是关键。使药物与载体结合形成 药物-载体复合物，以改变药物的一些理化性质在很多药物的剂型研究中被广泛 使用。本实验将阿奇霉素制成固体分散体，使药物与水溶性载体交联聚维酮结合， 进而增加其药物溶解度，同时增加药物溶出度，提高生物利用度，从而减小药物 用量，降低药物毒副作用，提高药物疗效。2.

4、 仪器与试药2.1仪器WFZ-26A紫外可见分光光度计（中国一某市光学仪器厂）；RE-52AA型旋转蒸 发器（亚荣生化仪器厂），KS2500型超声波清洗机（科生仪器厂），TG328A（S分 析天平（精科），SHB-III型循环水式多用真空泵（长城科工贸），DHG-9140A型电热 恒温鼓风干燥箱（一恒科技），旋转式压片机（某大学精密仪器厂），78X片剂四 用测定仪（黄海制药厂），智能药物溶出仪RCZ-8A某大学精密仪器厂）。2.2试药阿奇霉素（怀庆堂），交联聚维酮（K30），无水乙醇（分析纯）。3. 阿奇霉素固体分散体的制备3.1处方确定阿奇霉素在水中几乎不溶，为提高其溶解度应选用亲水性较好的

5、载体材料。聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP为白色或乳白色，无臭、易流动的无定形粉末， 分子式为（C6H9NO）n平均分子量为5007000,有吸湿性，易溶于水，在甲醇、 乙醇等有机溶剂中极易溶解，但不溶于醚、烷烃、矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。 交联PVP具有的高吸水性、高溶胀性和良好的塑性变形性及流动性，可作为片 剂或硬胶囊的崩解剂，可采用湿法压片，也可直接压片。交联PVP由于其多孔结构，可以作为高效吸附剂、某些药物的稳定剂以及增溶剂、掩味剂等；固体分 散体的担体。固体分散体存在的一个难题是如何制备成剂型，这可以通过使用 CrosPVPf故载体材料来克服。由于CrosPVP是流动性极好的粉末，可

6、做片剂崩解 剂，故由其作载体的固体分散体流动性也很好， 适合直接压片。同时CrosPVP的 高吸湿和高溶胀性能也有利于提高药物的溶出速率。因此本实验用CrosPVP作为固体分散体载体。CrosPVP阿奇霉素则采用吸附法制备，阿奇霉素溶于溶剂后， 加入CrosPVP粉末，搅拌吸附，蒸干溶剂，烘干而得。研究资料表明，药物与载体的比例对药物从固体分散体中的溶出速率和溶出度有很大的影响，为此，本实验设计并制备了AZM:CrosPVP为3:1，1:1, 1:3， 1:5, 1:7和1:9的不同固体分散体，并对其溶出度进行了研究和比较。 试验方法：准备6组试验，每组阿奇霉素均为1 g,各组配比如下:A 组

7、：AZM:CrosPVP为 3:1,无水乙醇 25 mLB组：AZM:CrosPVP为 1:1，无水乙醇 50 mLC组：AZM:CrosPVP为 1:3，无水乙醇 50 mLD组：AZM:CrosPVP为 1:5,无水乙醇 100 mLE组：AZM:CrosPVP为 1:7,无水乙醇 150 mLF组：AZM:CrosPVP为 1:9,无水乙醇 150 mL80 -0102030105060708090100Ti mF(mir)原料一- 3:11:11:31:51: 7 1:9图3.1不同载体-药物比例的阿奇霉素溶出曲线图阿奇霉素-CrosPVP各种比例搭配（3:11:9）的固体分散体的溶出

8、度研究表 明:CrosPVP比例越高，药物溶出度越大，特别是载体与药物比例从 3:1升至1:3 时，随着CrosPVP的含量变大，溶出度提高尤为明显；但阿奇霉素：CrosPVP从 1:3增加到1:5时，溶出度升高幅度极小；从 1:5增加大1:9时，溶出度提高 较为明显。综合考虑，由于CrosPVP的含量越高，成本越高，而且加工工艺实施困难，因此本实验中阿奇霉素与CrosPVP的比例以1:3较为合理。3.2制备工艺的筛选正交因素使用交联聚维酮作为载体制备阿奇霉素固体分散体， 其中的关键步骤在于载体与 主药的结合。将主药溶于无水乙醇，充分溶解后加入载体，搅拌使主药与载体结 合，主药和载体之间主要以

9、分子间氢键结合， 影响因素主要有溶剂的用量，搅拌 的时间以及搅拌的速度。因此，本实验以溶剂用量，搅拌时间，搅拌速度为考察 因素设计正交试验，以选出最优工艺。表3.1:正交因素-水平设计表因素水平.A溶剂用量（ml）B搅拌时间（min）C搅拌速度13045低25060中37075高称取阿奇霉素1 g置于烧杯中，加入无水乙醇溶解，再称取 3 gCrosPVp加到 阿奇霉素乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌。然后减压旋转蒸干乙醇， 置于45C鼓风干燥箱中干燥20 h,研细，过60目筛，压片。压片过程采用干粉直接压片，平均片重约为 0.40g,主药含量约为0.10g,填 充量调节为45，压力调节为

10、3.1mm，硬度约为6-7kg，片剂外表光洁有光泽，脆 碎度符合规定。溶出度测定方法取本品，照溶出度测定法（附录XC第二法），以pH6.0的磷酸盐缓冲液（0.1mol/L磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸约40ml，调节pH值至6.00.05） 400ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适 量，滤过，取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含阿奇霉素55卩g 的溶液，作为供试品溶液；另取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（相 当于平均片重），按标示量加乙醇（每2mg约加乙醇1ml）及溶出介质适量，振 摇30分钟或超声10分钟使阿奇霉素溶解，再加溶出

11、介质定量稀释制成每1ml中约含阿奇霉素55卩g的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液、精密量取上述两 种溶液各5ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75-100） 5ml，混匀， 放置30分钟，冷 却至室温，照紫外-可见分光光度法（附录W A），在482nm 的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为75%,应符合规定。溶出度测定结果实验编号结果1（ A）2（ B）3（ C）溶出度（%）111181.41212280.63313380.44421282.86522391.10623190.62731385.77832192.07933291.59结果分析K179.6383.3488.0

12、3K288.1987.9383.83K389.8187.5585.77R10.184.594.2表 3.2:正交试验结果分析由上表可知，R1R2R3因此溶剂用量对本实验影响最大，最优组合为 A3B2C1. 因此，通过正交试验筛选，得到了阿奇霉素固体分散体的优化处方和工艺。处方：阿奇霉素1 g，CrosPVP 3 g无水乙醇 70 mL。工艺：称取阿奇霉素1 g置于烧杯中，加入70 mL无水乙醇溶解，再称取3 g CrosPVP加到阿奇霉素乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌约60min。然后减压旋转蒸干乙醇，置于45C鼓风干燥箱中干燥 20 h,研细，过60 目筛，压片。4. 固体分散

13、体质量检测红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。若没有相互作用，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。 在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将会产生位移。 本 实验中将主药、载体、主药载体物理混合物和制得的固体分散体分别取样进行红 外光谱分析，红外光谱检测结果表明：阿奇霉素-CrosPV固体分散体中阿奇霉素 与CrosPV以分子间氢键形式结合，形成牢固复合物，本工艺制备固体分散体有 效增加药物溶出，提高生物利用度。5. 讨论：固体分散体在药剂上的应用有如下优点： 利用强亲水性高分子为载体，可增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，提高药物的生

14、物利用度，为实现药物的高效速效的有效途径之一； 利用难溶性载 体可延缓或控制药物释放，使药物长效化；利用肠溶性载体可控制药物于小肠中 靶向释放。 减少给药剂量，降低不良反应。 有利于药物加工成其它剂型，如片剂、胶囊、丸剂、注射剂等。 小剂量药物均匀分散于载体中，使分剂量准确，便于给药。 可使液体药物固体化（如滴丸），方便储运和服用。 药物被非水性载体包埋，可避免水解和氧化，可掩盖药物的不良气味和刺激性。药物的固体分散物也有如下缺点： 药物的分散状态稳定性不够高，受潮久贮易老化。 做成制剂后体积较以前大。 实验室研究较成功，工业化生产品种较少。如今阿奇霉素已经是大环酯类抗生素中剂型最全面的品种，

15、包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药 典。近年来，随着社会的愈加开放以及人们观念的改变， 性传播疾病的发病率呈增长趋势。而阿奇霉素与其它大环酯类抗生素的一个主要的不同就是可以用于治 疗性病和梅毒等非淋菌性尿道炎。独特的优势使得国际市场需求日益增大， 而国 际需求的增大则直接推动了阿奇霉素临床用药的增加，从而推动市场增长，同时也奠定了阿奇霉素在大环酯类抗生素中的龙头地位。6. 结论：以交联聚维酮为载体材料，用溶剂吸附法制备阿奇霉素固体分散体的最佳 处方工艺为：称取阿奇霉素 1 g置于烧杯中，加入70 mL无水乙醇溶解，再称 取3 g CrosPVP加到阿奇霉素乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以中速搅拌 约60mi n。然后减压旋转蒸干乙醇，置于 45C鼓风干燥箱中干燥 20 h,研